Un inhibidor de KRAS reduce tumores nerviosos NF1 en ratones

Dos veces al día, los ratones con tumores nerviosos NF1 recibieron una dosis oral de BI6674. En el modelo desarrollado por el equipo de Nancy Ratner en Cincinnati Children's, el inhibidor de KRAS redujo la carga de neurofibromas al menos tanto como los inhibidores de MEK aprobados por la FDA, según un resultado preclínico publicado en Science Advances en 2026.

La NF1 provoca el crecimiento dentro de los nervios periféricos de tumores de células de Schwann llamados neurofibromas. Afecta aproximadamente a uno de cada 2.500 a 3.000 recién nacidos, mientras que en Estados Unidos viven con un diagnóstico de NF entre 100.000 y 120.000 personas de todas las edades. La mayoría presenta síntomas leves y tiene una esperanza de vida normal, pero los tumores cerebrales, los tumores nerviosos que bloquean las vías respiratorias u otros tumores situados en lugares críticos pueden causar graves riesgos. Entre el 8 % y el 13 % de los pacientes desarrolla tumores malignos de la vaina nerviosa periférica, y unas 250 personas mueren cada año en Estados Unidos a causa de la NF1.

Los investigadores utilizaron ratones Dhh-Cre;Nf1 fl/fl modificados genéticamente para poner a prueba la idea de que KRAS es una vulnerabilidad en los tumores ya establecidos. KRAS actúa normalmente como un interruptor de encendido y apagado del crecimiento nervioso; cuando las células de Schwann carecen de Nf1, la proteína desempeña un papel dominante en la formación de tumores. BI6674 bloqueó KRAS, redujo la carga tumoral y modificó el comportamiento de las células inmunitarias en el microambiente tumoral. El resultado es relevante porque los inhibidores de MEK, incluidos selumetinib y mirdametinib, han ayudado a muchos pacientes, pero dejan a alrededor del 30 % sin respuesta, mientras que la reducción de los tumores rara vez supera el 20 % y el tratamiento continuo puede provocar toxicidades que limitan la dosis.

El estudio en ratones tampoco encontró hipertrofia, hiperplasia ni formación de tumores en las raíces nerviosas, los ganglios de las raíces dorsales y los nervios periféricos examinados tras el tratamiento, ni siquiera en ratones viejos de 25–30 meses. Como los inhibidores de KRAS actúan en un punto diferente de la vía de la enfermedad, podrían causar menos efectos secundarios graves que los inhibidores de MEK, pero esto todavía debe probarse en personas. Los fármacos podrían convertirse en una alternativa para los pacientes que toleran mal los inhibidores de MEK o, potencialmente, combinarse con ellos.

Para los pacientes y sus familias, la consecuencia a corto plazo es una opción de investigación más sólida, no un nuevo tratamiento todavía. Los ensayos clínicos en humanos deben determinar el régimen de dosificación adecuado, especialmente para los niños en crecimiento, y demostrar si los beneficios duran tanto en las personas como en los ratones. BI6674 podría no ser el único inhibidor de KRAS ni el mejor para uso humano, por lo que el equipo de Ratner también planea probar otros compuestos.