L'inibitore di KRAS riduce i tumori nervosi NF1 nei topi

Due volte al giorno, i topi portatori di tumori nervosi NF1 hanno ricevuto una dose orale di BI6674. Nel modello sviluppato dal team di Nancy Ratner al Cincinnati Children's, l'inibitore di KRAS ha ridotto il carico di neurofibromi di almeno quanto gli inibitori di MEK approvati dalla FDA: un risultato preclinico pubblicato nel 2026 su Science Advances.

La NF1 fa crescere all'interno dei nervi periferici tumori delle cellule di Schwann chiamati neurofibromi. Colpisce circa un neonato ogni 2.500–3.000, mentre negli Stati Uniti vivono con una diagnosi di NF circa 100.000–120.000 persone di tutte le età. La maggior parte delle persone presenta sintomi lievi e ha un'aspettativa di vita normale, ma i tumori cerebrali, i tumori nervosi che ostruiscono le vie respiratorie o i tumori in altre sedi critiche possono causare gravi rischi. Circa l'8–13% dei pazienti sviluppa tumori maligni della guaina dei nervi periferici e negli Stati Uniti circa 250 persone all'anno muoiono a causa della NF1.

I ricercatori hanno utilizzato topi Dhh-Cre;Nf1 fl/fl geneticamente modificati per verificare l'ipotesi che KRAS rappresenti una vulnerabilità nei tumori già formati. KRAS agisce normalmente come un interruttore che regola la crescita nervosa; quando le cellule di Schwann sono prive di Nf1, la proteina svolge un ruolo dominante nella formazione dei tumori. BI6674 ha bloccato KRAS, ridotto il carico tumorale e modificato il comportamento delle cellule immunitarie nel microambiente tumorale. Il risultato è importante perché gli inibitori di MEK, tra cui selumetinib e mirdametinib, hanno aiutato molti pazienti, ma lasciano circa il 30% senza alcuna risposta, mentre la riduzione dei tumori raramente supera il 20% e il trattamento continuativo può causare tossicità che limitano la dose.

Lo studio sui topi non ha inoltre rilevato ipertrofia, iperplasia o formazione di tumori nelle radici nervose, nei gangli delle radici dorsali e nei nervi periferici esaminati dopo il trattamento, nemmeno nei topi anziani di 25–30 mesi. Poiché gli inibitori di KRAS agiscono in un punto diverso della via patologica, potrebbero causare meno effetti collaterali gravi rispetto agli inibitori di MEK, ma questo resta da verificare nell'uomo. I farmaci potrebbero diventare un'alternativa per i pazienti che tollerano male gli inibitori di MEK o, potenzialmente, essere utilizzati in combinazione con essi.

Per i pazienti e le loro famiglie, la conseguenza nel prossimo futuro è un'opzione di ricerca più promettente, non ancora un nuovo trattamento. Gli studi clinici sull'uomo dovranno determinare il regime di dosaggio corretto, soprattutto per i bambini in crescita, e dimostrare se i benefici durano nelle persone quanto sono durati nei topi. BI6674 potrebbe non essere l'unico o il migliore inibitore di KRAS per l'uso nell'uomo, quindi il team di Ratner prevede di testare anche altri composti.