Un inhibiteur de KRAS réduit les tumeurs NF1 chez la souris

Deux fois par jour, des souris porteuses de tumeurs nerveuses liées à la NF1 recevaient une dose orale de BI6674. Dans le modèle mis au point par l'équipe de Nancy Ratner au Cincinnati Children's, l'inhibiteur de KRAS a réduit la charge tumorale au moins autant que les inhibiteurs de MEK approuvés par la FDA — un résultat préclinique publié dans Science Advances en 2026.

La NF1 entraîne la croissance, à l'intérieur des nerfs périphériques, de tumeurs des cellules de Schwann appelées neurofibromes. Elle touche environ un nouveau-né sur 2 500 à 3 000, tandis qu'environ 100 000 à 120 000 personnes de tous âges vivent avec un diagnostic de NF aux États-Unis. La plupart des personnes présentent des symptômes modérés et ont une espérance de vie normale, mais les tumeurs cérébrales, les tumeurs nerveuses qui obstruent les voies respiratoires ou les tumeurs situées à d'autres endroits critiques peuvent entraîner de graves risques. Environ 8 % à 13 % des patients développent des tumeurs malignes de la gaine des nerfs périphériques, et environ 250 personnes meurent chaque année de la NF1 aux États-Unis.

Les chercheurs ont utilisé des souris Dhh-Cre;Nf1 fl/fl génétiquement modifiées pour vérifier l'hypothèse selon laquelle KRAS constitue une vulnérabilité dans les tumeurs déjà formées. KRAS agit normalement comme un interrupteur qui active ou désactive la croissance nerveuse ; lorsque les cellules de Schwann sont dépourvues de Nf1, la protéine joue un rôle dominant dans la formation des tumeurs. BI6674 a bloqué KRAS, réduit la charge tumorale et modifié le comportement des cellules immunitaires dans le microenvironnement tumoral. Ce résultat est important car les inhibiteurs de MEK, notamment le sélumétinib et le mirdamétinib, ont aidé de nombreux patients, mais laissent environ 30 % d'entre eux sans réponse, tandis que la réduction tumorale dépasse rarement 20 % et qu'un traitement prolongé peut provoquer des toxicités limitant la dose.

L'étude chez la souris n'a par ailleurs observé ni hypertrophie, ni hyperplasie, ni formation de tumeurs dans les racines nerveuses, les ganglions rachidiens dorsaux et les nerfs périphériques examinés après le traitement — pas même chez les souris âgées de 25–30 mois. Comme les inhibiteurs de KRAS agissent à un autre niveau de la chaîne biologique de la maladie, ils pourraient provoquer moins d'effets indésirables graves que les inhibiteurs de MEK, mais cela reste à vérifier chez l'humain. Ces médicaments pourraient devenir une solution de rechange pour les patients qui tolèrent mal les inhibiteurs de MEK, voire être associés à ces derniers.

Pour les patients et leurs familles, la conséquence à court terme est une piste de recherche plus prometteuse, pas encore un nouveau traitement. Des essais cliniques chez l'humain devront déterminer le schéma posologique approprié, en particulier pour les enfants en pleine croissance, et montrer si les bénéfices durent aussi longtemps chez l'humain que chez la souris. BI6674 ne sera peut-être pas le seul inhibiteur de KRAS ni le meilleur pour un usage chez l'humain ; l'équipe de Ratner prévoit donc de tester également d'autres composés.