Inibidor de KRAS reduz tumores nervosos NF1 em ratinhos

Duas vezes por dia, os ratinhos com tumores nervosos associados à NF1 receberam uma dose oral de BI6674. No modelo desenvolvido pela equipa de Nancy Ratner no Cincinnati Children's, o inibidor de KRAS reduziu a carga de neurofibromas em pelo menos tanto como os inibidores de MEK aprovados pela FDA — um resultado pré-clínico publicado na Science Advances em 2026.

A NF1 provoca o crescimento, nos nervos periféricos, de tumores das células de Schwann chamados neurofibromas. Afeta cerca de um em cada 2 500 a 3 000 recém-nascidos, enquanto cerca de 100 000 a 120 000 pessoas de todas as idades vivem com um diagnóstico de NF nos Estados Unidos. A maioria das pessoas tem sintomas ligeiros e uma esperança de vida normal, mas os tumores no cérebro, os tumores nervosos que bloqueiam as vias respiratórias ou os tumores noutras localizações críticas podem causar riscos graves. Cerca de 8 % a 13 % dos doentes desenvolvem tumores malignos da bainha dos nervos periféricos, e cerca de 250 pessoas por ano morrem de NF1 nos Estados Unidos.

Os investigadores utilizaram ratinhos Dhh-Cre;Nf1 fl/fl geneticamente modificados para testar a hipótese de que o KRAS é uma vulnerabilidade nos tumores já formados. O KRAS funciona normalmente como um interruptor de ligar e desligar do crescimento nervoso; quando as células de Schwann não têm Nf1, a proteína desempenha um papel dominante na formação de tumores. O BI6674 bloqueou o KRAS, reduziu a carga tumoral e alterou o comportamento das células imunitárias no microambiente tumoral. Este resultado é importante porque os inibidores de MEK, incluindo o selumetinib e o mirdametinib, ajudaram muitos doentes, mas deixam cerca de 30 % sem resposta, enquanto a redução dos tumores raramente é superior a 20 % e o tratamento contínuo pode provocar toxicidades limitantes da dose.

O estudo em ratinhos também não encontrou hipertrofia, hiperplasia ou formação de tumores nas raízes nervosas, nos gânglios das raízes dorsais e nos nervos periféricos examinados após o tratamento — nem sequer nos ratinhos mais velhos, com 25–30 meses de idade. Como os inibidores de KRAS atuam num ponto diferente da via da doença, poderão causar menos efeitos secundários graves do que os inibidores de MEK, mas isso ainda terá de ser testado em pessoas. Os medicamentos poderão tornar-se uma alternativa para os doentes que toleram mal os inibidores de MEK ou, potencialmente, ser combinados com estes.

Para os doentes e as famílias, a consequência a curto prazo é uma opção de investigação mais forte, não um novo tratamento. Os ensaios clínicos em humanos terão de determinar o esquema de dosagem adequado, sobretudo para crianças em crescimento, e demonstrar se os benefícios duram tanto nas pessoas como duraram nos ratinhos. O BI6674 poderá não ser o único ou o melhor inibidor de KRAS para utilização em humanos, pelo que a equipa de Ratner planeia testar também outros compostos.