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Twice a day, mice carrying NF1 nerve tumors received an oral dose of BI6674. In the model developed by Nancy Ratner's team at Cincinnati Children's, the KRAS inhibitor reduced neurofibroma burden by at least as much as FDA-approved MEK inhibitors—a preclinical result published in Science Advances in 2026.
Duas vezes por dia, os ratinhos com tumores nervosos associados à NF1 receberam uma dose oral de BI6674. No modelo desenvolvido pela equipa de Nancy Ratner no Cincinnati Children's, o inibidor de KRAS reduziu a carga de neurofibromas em pelo menos tanto como os inibidores de MEK aprovados pela FDA — um resultado pré-clínico publicado na Science Advances em 2026.
NF1 causes Schwann cell tumors called neurofibromas to grow within peripheral nerves. It affects about one in every 2,500 to 3,000 newborns, while about 100,000 to 120,000 people of all ages live with an NF diagnosis in the United States. Most people have mild symptoms and live a normal lifespan, but tumors in the brain, nerve tumors that block airways, or tumors in other critical locations can cause severe risks. About 8% to 13% of patients develop malignant peripheral nerve sheath tumors, and about 250 people a year in the United States die from NF1.
A NF1 provoca o crescimento, nos nervos periféricos, de tumores das células de Schwann chamados neurofibromas. Afeta cerca de um em cada 2 500 a 3 000 recém-nascidos, enquanto cerca de 100 000 a 120 000 pessoas de todas as idades vivem com um diagnóstico de NF nos Estados Unidos. A maioria das pessoas tem sintomas ligeiros e uma esperança de vida normal, mas os tumores no cérebro, os tumores nervosos que bloqueiam as vias respiratórias ou os tumores noutras localizações críticas podem causar riscos graves. Cerca de 8 % a 13 % dos doentes desenvolvem tumores malignos da bainha dos nervos periféricos, e cerca de 250 pessoas por ano morrem de NF1 nos Estados Unidos.
The researchers used genetically engineered Dhh-Cre;Nf1 fl/fl mice to test the idea that KRAS is a vulnerability in established tumors. KRAS normally acts like an on-off switch for nerve growth; when Schwann cells lack Nf1, the protein plays a dominant role in tumor formation. BI6674 blocked KRAS, reduced the tumor burden and changed immune-cell behavior in the tumor microenvironment. That result matters because MEK inhibitors, including selumetinib and mirdametinib, have helped many patients but leave about 30% with no response, while tumor shrinkage is rarely greater than 20% and ongoing treatment can bring dose-limiting toxicities.
Os investigadores utilizaram ratinhos Dhh-Cre;Nf1 fl/fl geneticamente modificados para testar a hipótese de que o KRAS é uma vulnerabilidade nos tumores já formados. O KRAS funciona normalmente como um interruptor de ligar e desligar do crescimento nervoso; quando as células de Schwann não têm Nf1, a proteína desempenha um papel dominante na formação de tumores. O BI6674 bloqueou o KRAS, reduziu a carga tumoral e alterou o comportamento das células imunitárias no microambiente tumoral. Este resultado é importante porque os inibidores de MEK, incluindo o selumetinib e o mirdametinib, ajudaram muitos doentes, mas deixam cerca de 30 % sem resposta, enquanto a redução dos tumores raramente é superior a 20 % e o tratamento contínuo pode provocar toxicidades limitantes da dose.
The mouse study also found no hypertrophy, hyperplasia or tumor formation in the nerve roots, dorsal root ganglia and peripheral nerves examined after treatment—not even in old mice aged 25–30 months. Because KRAS inhibitors act at a different point in the disease pathway, they may cause fewer severe side effects than MEK inhibitors, but that remains to be tested in people. The drugs could become an alternative for patients who tolerate MEK inhibitors poorly, or potentially be combined with them.
O estudo em ratinhos também não encontrou hipertrofia, hiperplasia ou formação de tumores nas raízes nervosas, nos gânglios das raízes dorsais e nos nervos periféricos examinados após o tratamento — nem sequer nos ratinhos mais velhos, com 25–30 meses de idade. Como os inibidores de KRAS atuam num ponto diferente da via da doença, poderão causar menos efeitos secundários graves do que os inibidores de MEK, mas isso ainda terá de ser testado em pessoas. Os medicamentos poderão tornar-se uma alternativa para os doentes que toleram mal os inibidores de MEK ou, potencialmente, ser combinados com estes.
For patients and families, the near-term consequence is a stronger research option, not a new treatment yet. Human clinical trials must determine the right dosing schedule, especially for growing children, and show whether benefits last as long in people as they did in mice. BI6674 may not be the only or best KRAS inhibitor for human use, so Ratner's team plans to test other compounds as well.
Para os doentes e as famílias, a consequência a curto prazo é uma opção de investigação mais forte, não um novo tratamento. Os ensaios clínicos em humanos terão de determinar o esquema de dosagem adequado, sobretudo para crianças em crescimento, e demonstrar se os benefícios duram tanto nas pessoas como duraram nos ratinhos. O BI6674 poderá não ser o único ou o melhor inibidor de KRAS para utilização em humanos, pelo que a equipa de Ratner planeia testar também outros compostos.