Une protéine tumorale provoque la cachexie chez la souris

Lorsque des patients atteints d’un cancer perdent du poids, la tumeur peut faire plus que supprimer leur appétit. Une équipe allemande a identifié ADAMTSL4, une protéine sécrétée par les cellules tumorales, comme un facteur pouvant provoquer la perte de muscle et de masse grasse dans la cachexie cancéreuse, un processus de fonte qui affaiblit les patients et peut compliquer leur traitement.

Les chercheurs de Helmholtz Munich, de la Faculté de médecine de l’université de Heidelberg, du Centre allemand de recherche sur le diabète et de l’Université technique de Munich ont étudié cette protéine sur plusieurs modèles murins. Lorsqu’ils ont désactivé la production d’ADAMTSL4 dans des cellules tumorales qui provoquent normalement une cachexie, les animaux ont perdu nettement moins de muscle et de masse grasse. Lorsqu’ils ont augmenté sa production dans des cellules tumorales qui ne provoquent généralement pas de cachexie, ces cellules ont formé des tumeurs déclenchant le processus de fonte.

Le mécanisme relie la tumeur à la dégradation des tissus par l’intermédiaire du TGF-β1, une molécule de signalisation impliquée dans le remodelage des cellules et des tissus. Le TGF-β1 se trouve à la surface des cellules musculaires au sein d’un complexe inactif. L’ADAMTSL4 se lie à une partie de ce complexe et libère du TGF-β1 actif, qui déclenche alors des signaux favorisant la dégradation des protéines dans les muscles et la dégradation des graisses dans les adipocytes, les cellules qui stockent les graisses.

La même protéine a été retrouvée à des taux élevés dans le sang de patients cachectiques atteints d’un cancer colorectal ou du poumon. Des taux plus élevés d’ADAMTSL4 étaient associés à une perte de poids plus importante et à une cachexie plus marquée. Cette observation chez l’humain montre toutefois une association ; les tests de causalité ont été réalisés sur des modèles murins de tumeurs.

Qu’est-ce que cela change concrètement ? Ces travaux suggèrent une voie thérapeutique plus ciblée que le blocage du TGF-β dans l’ensemble de l’organisme. Comme le TGF-β remplit de nombreuses fonctions importantes, une inhibition générale pourrait entraîner des effets indésirables substantiels ; cibler le signal d’ADAMTSL4 d’origine tumorale pourrait agir plus localement. Aucun médicament approuvé contre la cachexie cancéreuse n’existe, et les chercheurs doivent encore déterminer si l’inhibition de l’ADAMTSL4 peut ralentir la perte de muscle et de masse grasse chez les patients. Ils s’attendent également à ce que cette approche ne bénéficie qu’à certains patients, car la cachexie fait intervenir l’appétit, l’inflammation et d’autres facteurs tumoraux.