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A cancer cell carries a join that no healthy cell has: two genes that were once separate, now fused into one. Peter Mac scientists, working with Dr. Mohamad Fareh and Dr. Wenxin Hu, have found a way to aim at exactly that join. In a paper in Science Advances, they report silencing nine cancer-driving gene fusions in laboratory cell models.
Une cellule cancéreuse porte une jonction qu'aucune cellule saine ne possède : deux gènes autrefois séparés, désormais fusionnés en un seul. Des scientifiques du Peter Mac, travaillant avec le Dr Mohamad Fareh et le Dr Wenxin Hu, ont trouvé un moyen de viser précisément cette jonction. Dans un article publié dans Science Advances, ils rapportent avoir réduit au silence neuf fusions de gènes cancérigènes dans des modèles cellulaires de laboratoire.
A gene fusion starts with damage. When DNA breaks inside a cell and is repaired incorrectly, parts of two different genes become joined. Such fusions are present in about 20% of all cancers, and act as "bona fide oncogenic drivers" in 16.5% of cases, according to the researchers. Some are common enough to be known by name: BCR-ABL1 appears in nearly all cases of chronic myeloid leukemia, and EWSR1-FLI1 in more than 85% of cases of Ewing's sarcoma, a rare cancer of bone and surrounding soft tissue.
Une fusion de gènes naît d'une lésion. Lorsque l'ADN se brise à l'intérieur d'une cellule et est réparé de manière incorrecte, des parties de deux gènes différents se retrouvent liées. Selon les chercheurs, de telles fusions sont présentes dans environ 20 % de tous les cancers et agissent comme de « véritables moteurs oncogènes » dans 16,5 % des cas. Certaines sont assez fréquentes pour porter un nom : BCR-ABL1 apparaît dans presque tous les cas de leucémie myéloïde chronique, et EWSR1-FLI1 dans plus de 85 % des cas de sarcome d'Ewing, un cancer rare des os et des tissus mous environnants.
The tool is CRISPR-Cas13, a set of molecular scissors that can be programmed to recognize a specific sequence. The team points it at the place where the two genes meet, so that the fused gene's messenger RNA is silenced and its cancer-driving effects stop. Because each tumor can carry a slightly different fusion, the programming changes from patient to patient. "Instead of developing a completely different technology for every cancer, we can reprogram the CRISPR system," Hu says.
L'outil est CRISPR-Cas13, un jeu de ciseaux moléculaires programmable pour reconnaître une séquence précise. L'équipe le dirige vers l'endroit où les deux gènes se rejoignent, de sorte que l'ARN messager du gène fusionné soit inactivé et que ses effets cancérigènes cessent. Comme chaque tumeur peut porter une fusion légèrement différente, la programmation change d'un patient à l'autre. « Plutôt que de développer une technologie entièrement différente pour chaque cancer, nous pouvons reprogrammer le système CRISPR », affirme Wenxin Hu.
For a patient, this would mean treatment matched to the exact genetic change in their tumor, but that outcome is still far off. The method has so far been demonstrated only in laboratory cell models, not in animals or people. The team must still show how effectively the CRISPR machinery can reach tumors in the body, and whether it hits only cancer cells in more complex models. Fareh calls the work "an important step" toward turning cancer's genetic information into new treatments; the next checkpoints are those experiments, not clinical trials.
Pour un patient, cela signifierait un traitement adapté à la modification génétique exacte de sa tumeur, mais ce résultat reste lointain. La méthode n'a pour l'instant été démontrée que dans des modèles cellulaires de laboratoire, et non chez l'animal ni chez l'humain. L'équipe doit encore montrer dans quelle mesure la machinerie CRISPR peut atteindre efficacement les tumeurs dans l'organisme, et si elle ne cible que les cellules cancéreuses dans des modèles plus complexes. Fareh qualifie ces travaux d'« étape importante » vers la transformation de l'information génétique des cancers en nouveaux traitements ; les prochaines étapes sont ces expériences, et non des essais cliniques.