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A team at Purdue University and the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) has followed a protein that sits on most human cells. The protein is CD46, a part of the complement system, the body's oldest and fastest immune defense. Its results appear in Science Immunology, with Majid Kazemian of Purdue and Claudia Kemper of the NHLBI as co-leaders.
Une équipe de l'université Purdue et de l'Institut national du cœur, des poumons et du sang (NHLBI) a étudié une protéine présente sur la plupart des cellules humaines. Cette protéine, CD46, fait partie du système du complément, la plus ancienne et la plus rapide des défenses immunitaires de l'organisme. Leurs résultats paraissent dans Science Immunology, avec Majid Kazemian, de Purdue, et Claudia Kemper, du NHLBI, comme codirecteurs.
CD46 has long been known as a doorway. Several bacteria and viruses, including those that cause respiratory illnesses and HIV, use it to attach to or enter host cells. The new study looks at what CD46 does once it is inside the signaling network of T cells, the immune cells that coordinate the body's response. The team found that signals from CD46 switch genes on or off in those cells, controlling how they function. Kemper said the team already knew CD46 helps activated T cells get the nutrients they need. What surprised them was that CD46 also works as a safety switch: without it, naive T cells, which have not yet encountered a pathogen, die through normal programmed cell death, and so cannot mount a proper response to infection.
CD46 est connue depuis longtemps comme une porte d'entrée. Plusieurs bactéries et virus, dont ceux responsables de maladies respiratoires et le VIH, s'en servent pour se fixer sur les cellules hôtes ou y pénétrer. La nouvelle étude examine ce que fait CD46 une fois à l'intérieur du réseau de signalisation des lymphocytes T, les cellules immunitaires qui coordonnent la réponse de l'organisme. Les chercheurs ont constaté que les signaux émis par CD46 activent ou désactivent des gènes dans ces cellules, et contrôlent ainsi leur fonctionnement. Selon Kemper, l'équipe savait déjà que CD46 aide les lymphocytes T activés à obtenir les nutriments dont ils ont besoin. Ce qui les a surpris, c'est que CD46 agit aussi comme un interrupteur de sécurité : sans elle, les lymphocytes T naïfs, qui n'ont pas encore rencontré d'agent pathogène, meurent par le processus normal de mort cellulaire programmée, et ne peuvent donc pas mettre en place une réponse adaptée à une infection.
The HIV link came from the biology itself. Kazemian said the team was not initially studying HIV, but the unexpected role of CD46 led there, since HIV relies on some of the same cellular machinery that CD46 controls. In infected human T cells, the researchers found that gene activity resembles patterns seen in people who keep low levels of HIV despite antiretroviral therapy. The authors suggest CD46 may influence how T cells retain potentially active virus that could give rise to a new infection. Kazemian called this “an intriguing hypothesis that needs to be tested in further studies.”
Le lien avec le VIH découle de la biologie elle-même. Kazemian explique que l'équipe n'étudiait pas le VIH au départ, mais que le rôle inattendu de CD46 y a conduit, car le VIH utilise une partie de la même machinerie cellulaire que CD46 contrôle. Dans les lymphocytes T humains infectés, les chercheurs ont constaté que l'activité génétique ressemble à celle observée chez des personnes qui maintiennent des niveaux faibles de VIH malgré un traitement antirétroviral. Les auteurs suggèrent que CD46 pourrait influencer la manière dont les lymphocytes T conservent un virus potentiellement actif, susceptible de provoquer une nouvelle infection. Kazemian qualifie cela d'« hypothèse intrigante qui doit être testée dans d'autres études ».
The study also gives a molecular explanation for effects seen in earlier work. Kazemian and colleagues at the National Institutes of Health have studied complement biology together for about a decade, including its role in autoimmunity, infections and the response to the virus behind COVID-19. The new paper identifies how CD46 communicates directly with the machinery that controls the production of RNA and proteins, through a factor called Sp1. The researchers combined several complementary technologies, a choice Kazemian said gave them “much greater confidence in the mechanism we identified.”
L'étude fournit aussi une explication moléculaire à des effets observés dans des travaux antérieurs. Kazemian et ses collègues des Instituts nationaux de la santé étudient ensemble la biologie du complément depuis une dizaine d'années, notamment son rôle dans les maladies auto-immunes, les infections et la réponse au virus responsable de la COVID-19. Le nouvel article montre comment CD46 communique directement avec la machinerie qui contrôle la production d'ARN et de protéines, par l'intermédiaire d'un facteur appelé Sp1. Les chercheurs ont combiné plusieurs technologies complémentaires, un choix qui, selon Kazemian, leur donne « une bien plus grande confiance dans le mécanisme que nous avons identifié ».
For now, the immediate beneficiaries are researchers. The authors say a better understanding of the CD46 pathway could help develop new therapies for immune deficiencies, infectious diseases and inflammatory disorders, all conditions linked to disturbed T-cell function. Whether that leads to treatments for HIV is not established: the study is laboratory work, and the authors give no timeline for further steps or for clinical use.
Pour l'instant, les premiers bénéficiaires sont les chercheurs. Les auteurs estiment qu'une meilleure compréhension de la voie CD46 pourrait aider à mettre au point de nouvelles thérapies contre les déficits immunitaires, les maladies infectieuses et les troubles inflammatoires, autant d'affections liées à un dysfonctionnement des lymphocytes T. Savoir si cela débouchera sur des traitements contre le VIH n'est pas établi : il s'agit d'un travail en laboratoire, et les auteurs ne donnent ni calendrier pour les étapes suivantes ni échéance pour un usage clinique.