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In a Penn Medicine laboratory, human heart cells were given a closer look at a drug class patients already know: SGLT2 inhibitors. Researchers found that the medicines directly activate PANK1, an enzyme that helps heart cells produce and use energy, and that this activation improved the cells’ ability to contract and relax.
Dans un laboratoire de Penn Medicine, des cellules cardiaques humaines ont été examinées de plus près après exposition à une classe de médicaments déjà connue des patients : les inhibiteurs de SGLT2. Les chercheurs ont découvert que ces médicaments activent directement PANK1, une enzyme qui aide les cellules cardiaques à produire et à utiliser de l’énergie, et que cette activation améliorait leur capacité à se contracter et à se relâcher.
The mechanism fills in a gap that has persisted since these drugs moved from diabetes care into heart failure treatment. Their original target, the SGLT2 protein, is found in the kidneys, while the clinical benefits appear in the heart. Using human heart tissue from transplant recipients and donors, the team found that SGLT2 inhibitors increased the heart’s ability to use sugars, fats, amino acids and ketones as fuel.
Ce mécanisme comble une lacune persistante depuis que ces médicaments sont passés du traitement du diabète à celui de l’insuffisance cardiaque. Leur cible initiale, la protéine SGLT2, se trouve dans les reins, alors que leurs bénéfices cliniques se manifestent dans le cœur. En utilisant des tissus cardiaques humains provenant de receveurs et de donneurs de greffe, l’équipe a découvert que les inhibiteurs de SGLT2 augmentaient la capacité du cœur à utiliser les sucres, les graisses, les acides aminés et les corps cétoniques comme carburant.
PANK1 controls the first and most important step in producing coenzyme A, or CoA, a molecule central to converting nutrients into energy. The researchers found that the drugs physically bind to PANK1 and activate it. Activating PANK1 alone reproduced many of the drugs’ benefits; blocking the pathway largely removed them. The researchers say other mechanisms cannot be completely ruled out, but the evidence points to PANK1 as a major driver.
PANK1 contrôle la première étape, la plus importante, de la production de coenzyme A, ou CoA, une molécule essentielle à la conversion des nutriments en énergie. Les chercheurs ont constaté que les médicaments se liaient physiquement à PANK1 et l’activaient. L’activation de PANK1 seule reproduisait bon nombre des bénéfices des médicaments ; le blocage de cette voie les supprimait en grande partie. Les chercheurs indiquent que d’autres mécanismes ne peuvent pas être totalement exclus, mais que les données désignent PANK1 comme un moteur majeur.
And so what, concretely? The finding may help explain why SGLT2 inhibitors can begin benefiting heart-failure patients within days. It also gives drug developers a more specific target: medicines that activate PANK1 directly could potentially retain heart benefits while avoiding some side effects associated with current treatments, including urinary tract infections, dehydration and rare diabetic ketoacidosis.
Et concrètement ? Cette découverte pourrait aider à expliquer pourquoi les inhibiteurs de SGLT2 peuvent commencer à bénéficier aux patients atteints d’insuffisance cardiaque en quelques jours. Elle offre également aux concepteurs de médicaments une cible plus précise : des médicaments qui activeraient directement PANK1 pourraient potentiellement conserver les bénéfices cardiaques tout en évitant certains effets indésirables associés aux traitements actuels, notamment les infections urinaires, la déshydratation et la rare acidocétose diabétique.
That possibility is still ahead. The results come from human cells and tissue in laboratory experiments, not from a clinical test of a PANK1 drug. The study, led by Zoltan Arany’s team at the University of Pennsylvania and published in Science, identifies a biological route; it does not yet establish a new medicine or prove that PANK1 explains every benefit of SGLT2 inhibitors.
Cette possibilité reste encore à explorer. Les résultats proviennent de cellules et de tissus humains étudiés en laboratoire, et non d’un essai clinique d’un médicament ciblant PANK1. L’étude, dirigée par l’équipe de Zoltan Arany à l’Université de Pennsylvanie et publiée dans Science, identifie une voie biologique ; elle ne permet pas encore d’établir l’existence d’un nouveau médicament ni de prouver que PANK1 explique tous les bénéfices des inhibiteurs de SGLT2.