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When Hidenori Tani’s team adjusted glucose and fatty-acid concentrations in a dish at Fujita Health University, one detail changed the direction of the experiment: too much fatty acid made the engineered heart tissue less able to dilate. Led by Professor Shugo Tohyama and Tani, the Japanese researchers have turned that observation into a human model of heart failure with preserved ejection fraction, or HFpEF—a disease in which the heart contracts normally but fails to relax properly.
Lorsque l’équipe de Hidenori Tani a ajusté les concentrations de glucose et d’acides gras dans une boîte de culture à l’université de santé Fujita, un détail a changé le cours de l’expérience : une quantité excessive d’acides gras a réduit la capacité du tissu cardiaque obtenu par ingénierie à se dilater. Sous la direction du professeur Shugo Tohyama et de Tani, les chercheurs japonais ont transformé cette observation en un modèle humain d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée, ou HFpEF — une maladie dans laquelle le cœur se contracte normalement, mais ne parvient pas à se relâcher correctement.
HFpEF affects more than 30 million people globally, yet has few effective treatment options and poor outcomes. The model begins with hiPSCs, or human induced pluripotent stem cells reprogrammed from human cells, which the team converted into cardiomyocytes, the cells that make up heart muscle. The researchers then formed 3D tissue using collagen derived from porcine hearts and added epicardial cells, endothelial cells and macrophages as supporting components.
L’HFpEF touche plus de 30 millions de personnes dans le monde, mais dispose de peu d’options thérapeutiques efficaces et s’accompagne d’un pronostic défavorable. Le modèle commence avec des hiPSCs, ou cellules souches pluripotentes induites humaines reprogrammées à partir de cellules humaines, que l’équipe a transformées en cardiomyocytes, les cellules qui constituent le muscle cardiaque. Les chercheurs ont ensuite formé un tissu en 3D à l’aide de collagène issu de cœurs de porc et y ont ajouté des cellules épicardiques, des cellules endothéliales et des macrophages comme éléments de soutien.
The tissue was cultured with high levels of fatty acids and L-NAME, an inhibitor of nitric oxide synthase. It developed the structural and functional signature the researchers were seeking: impaired diastolic relaxation alongside normal systolic contraction. The model also showed increased fibrosis-related genes, a stiffer form of collagen and TITIN, altered genes involved in calcium transport, and higher levels of inflammation.
Le tissu a été cultivé avec de fortes concentrations d’acides gras et de L-NAME, un inhibiteur de la synthase de l’oxyde nitrique. Il a développé la signature structurelle et fonctionnelle recherchée par les chercheurs : une relaxation diastolique altérée accompagnée d’une contraction systolique normale. Le modèle présentait également une expression accrue de gènes liés à la fibrose, une forme plus rigide de collagène et de TITIN, une expression altérée de gènes impliqués dans le transport du calcium et des niveaux d’inflammation plus élevés.
The team used the model to test six drugs being used or explored for HFpEF. Empagliflozin, a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor and antidiabetic medicine, was the only one that partially prevented the development of diastolic dysfunction. The other tested agents had no effect on relaxation time, while a hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel inhibitor worsened the disease. The researchers linked empagliflozin’s partial benefit to endothelial cells, reduced inflammatory molecules such as IL-1β and IL-6, and improved removal of sodium and calcium ions from the cells through their exchanger channels.
L’équipe a utilisé le modèle pour tester six médicaments employés ou étudiés dans le cadre de l’HFpEF. L’empagliflozine, un inhibiteur du cotransporteur sodium-glucose de type 2 et un antidiabétique, est le seul à avoir partiellement empêché l’apparition du dysfonctionnement diastolique. Les autres agents testés n’ont eu aucun effet sur le temps de relaxation, tandis qu’un inhibiteur des canaux cationiques cycliques activés par l’hyperpolarisation a aggravé la maladie. Les chercheurs ont associé le bénéfice partiel de l’empagliflozine aux cellules endothéliales, à la réduction de molécules inflammatoires comme l’IL-1β et l’IL-6, ainsi qu’à une meilleure élimination des ions sodium et calcium des cellules par leurs canaux échangeurs.
Concretely, the immediate gain is for laboratories: a human-derived, 3D system for studying why the heart becomes stiff and for comparing candidate drugs before clinical research. Tohyama’s team says it could also support research on aging and personalized medicine. The boundary is just as clear: these findings come from engineered tissue in vitro, and the study reports no patient treatment result. Empagliflozin’s effect was partial in this model, so the platform narrows the search for mechanisms and therapies without settling their clinical value.
Concrètement, le bénéfice immédiat concerne les laboratoires : il s’agit d’un système humain en 3D, dérivé de cellules humaines, pour étudier pourquoi le cœur se rigidifie et comparer des médicaments candidats avant les recherches cliniques. L’équipe de Tohyama estime qu’il pourrait également soutenir les recherches sur le vieillissement et la médecine personnalisée. La limite est tout aussi claire : ces résultats proviennent de tissus obtenus par ingénierie et étudiés in vitro, et l’étude ne rapporte aucun résultat de traitement chez des patients. L’effet de l’empagliflozine était partiel dans ce modèle ; la plateforme réduit donc le champ des mécanismes et des traitements à explorer sans établir leur valeur clinique.