Un tissu cardiaque humain cultivé relie inflammation et mauvaise relaxation

Lorsque l’équipe de Hidenori Tani a ajusté les concentrations de glucose et d’acides gras dans une boîte de culture à l’université de santé Fujita, un détail a changé le cours de l’expérience : une quantité excessive d’acides gras a réduit la capacité du tissu cardiaque obtenu par ingénierie à se dilater. Sous la direction du professeur Shugo Tohyama et de Tani, les chercheurs japonais ont transformé cette observation en un modèle humain d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée, ou HFpEF — une maladie dans laquelle le cœur se contracte normalement, mais ne parvient pas à se relâcher correctement.

L’HFpEF touche plus de 30 millions de personnes dans le monde, mais dispose de peu d’options thérapeutiques efficaces et s’accompagne d’un pronostic défavorable. Le modèle commence avec des hiPSCs, ou cellules souches pluripotentes induites humaines reprogrammées à partir de cellules humaines, que l’équipe a transformées en cardiomyocytes, les cellules qui constituent le muscle cardiaque. Les chercheurs ont ensuite formé un tissu en 3D à l’aide de collagène issu de cœurs de porc et y ont ajouté des cellules épicardiques, des cellules endothéliales et des macrophages comme éléments de soutien.

Le tissu a été cultivé avec de fortes concentrations d’acides gras et de L-NAME, un inhibiteur de la synthase de l’oxyde nitrique. Il a développé la signature structurelle et fonctionnelle recherchée par les chercheurs : une relaxation diastolique altérée accompagnée d’une contraction systolique normale. Le modèle présentait également une expression accrue de gènes liés à la fibrose, une forme plus rigide de collagène et de TITIN, une expression altérée de gènes impliqués dans le transport du calcium et des niveaux d’inflammation plus élevés.

L’équipe a utilisé le modèle pour tester six médicaments employés ou étudiés dans le cadre de l’HFpEF. L’empagliflozine, un inhibiteur du cotransporteur sodium-glucose de type 2 et un antidiabétique, est le seul à avoir partiellement empêché l’apparition du dysfonctionnement diastolique. Les autres agents testés n’ont eu aucun effet sur le temps de relaxation, tandis qu’un inhibiteur des canaux cationiques cycliques activés par l’hyperpolarisation a aggravé la maladie. Les chercheurs ont associé le bénéfice partiel de l’empagliflozine aux cellules endothéliales, à la réduction de molécules inflammatoires comme l’IL-1β et l’IL-6, ainsi qu’à une meilleure élimination des ions sodium et calcium des cellules par leurs canaux échangeurs.

Concrètement, le bénéfice immédiat concerne les laboratoires : il s’agit d’un système humain en 3D, dérivé de cellules humaines, pour étudier pourquoi le cœur se rigidifie et comparer des médicaments candidats avant les recherches cliniques. L’équipe de Tohyama estime qu’il pourrait également soutenir les recherches sur le vieillissement et la médecine personnalisée. La limite est tout aussi claire : ces résultats proviennent de tissus obtenus par ingénierie et étudiés in vitro, et l’étude ne rapporte aucun résultat de traitement chez des patients. L’effet de l’empagliflozine était partiel dans ce modèle ; la plateforme réduit donc le champ des mécanismes et des traitements à explorer sans établir leur valeur clinique.