Tecido cardíaco humano cultivado liga falha no relaxamento à inflamação

Quando a equipa de Hidenori Tani ajustou as concentrações de glucose e de ácidos gordos numa placa de laboratório da Fujita Health University, um detalhe mudou o rumo da experiência: uma quantidade excessiva de ácidos gordos tornou o tecido cardíaco desenvolvido menos capaz de se dilatar. Liderados pelo professor Shugo Tohyama e por Tani, os investigadores japoneses transformaram essa observação num modelo humano de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, ou HFpEF — uma doença em que o coração se contrai normalmente, mas não consegue relaxar adequadamente.

A HFpEF afeta mais de 30 milhões de pessoas em todo o mundo, mas tem poucas opções de tratamento eficazes e resultados pouco favoráveis. O modelo começa com hiPSCs, ou células estaminais pluripotentes induzidas humanas reprogramadas a partir de células humanas, que a equipa converteu em cardiomiócitos, as células que constituem o músculo cardíaco. Os investigadores formaram depois tecido 3D utilizando colagénio derivado de corações de porco e acrescentaram células epicárdicas, células endoteliais e macrófagos como componentes de suporte.

O tecido foi cultivado com níveis elevados de ácidos gordos e L-NAME, um inibidor da sintase do óxido nítrico. Desenvolveu a assinatura estrutural e funcional procurada pelos investigadores: relaxamento diastólico comprometido, acompanhado de contração sistólica normal. O modelo apresentou também um aumento dos genes relacionados com a fibrose, uma forma mais rígida de colagénio e TITIN, alterações nos genes envolvidos no transporte do cálcio e níveis mais elevados de inflamação.

A equipa utilizou o modelo para testar seis medicamentos usados ou estudados para a HFpEF. A empagliflozina, um inibidor do cotransportador 2 de sódio e glucose e um medicamento antidiabético, foi o único a prevenir parcialmente o desenvolvimento da disfunção diastólica. Os outros agentes testados não tiveram qualquer efeito no tempo de relaxamento, enquanto um inibidor do canal de nucleótidos cíclicos ativado por hiperpolarização agravou a doença. Os investigadores associaram o benefício parcial da empagliflozina às células endoteliais, à redução de moléculas inflamatórias como IL-1β e IL-6 e à melhoria da remoção de iões de sódio e cálcio das células através dos seus canais de troca.

Concretamente, o ganho imediato é para os laboratórios: um sistema 3D de origem humana para estudar por que razão o coração se torna rígido e comparar medicamentos candidatos antes da investigação clínica. A equipa de Tohyama afirma que o modelo poderá também apoiar a investigação sobre o envelhecimento e a medicina personalizada. O limite é igualmente claro: estas conclusões provêm de tecido desenvolvido in vitro, e o estudo não apresenta qualquer resultado de tratamento em doentes. O efeito da empagliflozina foi parcial neste modelo, pelo que a plataforma restringe a procura de mecanismos e terapias sem determinar o seu valor clínico.