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When Hidenori Tani’s team adjusted glucose and fatty-acid concentrations in a dish at Fujita Health University, one detail changed the direction of the experiment: too much fatty acid made the engineered heart tissue less able to dilate. Led by Professor Shugo Tohyama and Tani, the Japanese researchers have turned that observation into a human model of heart failure with preserved ejection fraction, or HFpEF—a disease in which the heart contracts normally but fails to relax properly.
Quando a equipa de Hidenori Tani ajustou as concentrações de glucose e de ácidos gordos numa placa de laboratório da Fujita Health University, um detalhe mudou o rumo da experiência: uma quantidade excessiva de ácidos gordos tornou o tecido cardíaco desenvolvido menos capaz de se dilatar. Liderados pelo professor Shugo Tohyama e por Tani, os investigadores japoneses transformaram essa observação num modelo humano de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, ou HFpEF — uma doença em que o coração se contrai normalmente, mas não consegue relaxar adequadamente.
HFpEF affects more than 30 million people globally, yet has few effective treatment options and poor outcomes. The model begins with hiPSCs, or human induced pluripotent stem cells reprogrammed from human cells, which the team converted into cardiomyocytes, the cells that make up heart muscle. The researchers then formed 3D tissue using collagen derived from porcine hearts and added epicardial cells, endothelial cells and macrophages as supporting components.
A HFpEF afeta mais de 30 milhões de pessoas em todo o mundo, mas tem poucas opções de tratamento eficazes e resultados pouco favoráveis. O modelo começa com hiPSCs, ou células estaminais pluripotentes induzidas humanas reprogramadas a partir de células humanas, que a equipa converteu em cardiomiócitos, as células que constituem o músculo cardíaco. Os investigadores formaram depois tecido 3D utilizando colagénio derivado de corações de porco e acrescentaram células epicárdicas, células endoteliais e macrófagos como componentes de suporte.
The tissue was cultured with high levels of fatty acids and L-NAME, an inhibitor of nitric oxide synthase. It developed the structural and functional signature the researchers were seeking: impaired diastolic relaxation alongside normal systolic contraction. The model also showed increased fibrosis-related genes, a stiffer form of collagen and TITIN, altered genes involved in calcium transport, and higher levels of inflammation.
O tecido foi cultivado com níveis elevados de ácidos gordos e L-NAME, um inibidor da sintase do óxido nítrico. Desenvolveu a assinatura estrutural e funcional procurada pelos investigadores: relaxamento diastólico comprometido, acompanhado de contração sistólica normal. O modelo apresentou também um aumento dos genes relacionados com a fibrose, uma forma mais rígida de colagénio e TITIN, alterações nos genes envolvidos no transporte do cálcio e níveis mais elevados de inflamação.
The team used the model to test six drugs being used or explored for HFpEF. Empagliflozin, a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor and antidiabetic medicine, was the only one that partially prevented the development of diastolic dysfunction. The other tested agents had no effect on relaxation time, while a hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel inhibitor worsened the disease. The researchers linked empagliflozin’s partial benefit to endothelial cells, reduced inflammatory molecules such as IL-1β and IL-6, and improved removal of sodium and calcium ions from the cells through their exchanger channels.
A equipa utilizou o modelo para testar seis medicamentos usados ou estudados para a HFpEF. A empagliflozina, um inibidor do cotransportador 2 de sódio e glucose e um medicamento antidiabético, foi o único a prevenir parcialmente o desenvolvimento da disfunção diastólica. Os outros agentes testados não tiveram qualquer efeito no tempo de relaxamento, enquanto um inibidor do canal de nucleótidos cíclicos ativado por hiperpolarização agravou a doença. Os investigadores associaram o benefício parcial da empagliflozina às células endoteliais, à redução de moléculas inflamatórias como IL-1β e IL-6 e à melhoria da remoção de iões de sódio e cálcio das células através dos seus canais de troca.
Concretely, the immediate gain is for laboratories: a human-derived, 3D system for studying why the heart becomes stiff and for comparing candidate drugs before clinical research. Tohyama’s team says it could also support research on aging and personalized medicine. The boundary is just as clear: these findings come from engineered tissue in vitro, and the study reports no patient treatment result. Empagliflozin’s effect was partial in this model, so the platform narrows the search for mechanisms and therapies without settling their clinical value.
Concretamente, o ganho imediato é para os laboratórios: um sistema 3D de origem humana para estudar por que razão o coração se torna rígido e comparar medicamentos candidatos antes da investigação clínica. A equipa de Tohyama afirma que o modelo poderá também apoiar a investigação sobre o envelhecimento e a medicina personalizada. O limite é igualmente claro: estas conclusões provêm de tecido desenvolvido in vitro, e o estudo não apresenta qualquer resultado de tratamento em doentes. O efeito da empagliflozina foi parcial neste modelo, pelo que a plataforma restringe a procura de mecanismos e terapias sem determinar o seu valor clínico.