Cuore umano coltivato: rilassamento alterato e infiammazione

Quando il team di Hidenori Tani ha modificato le concentrazioni di glucosio e acidi grassi in una piastra presso la Fujita Health University, un dettaglio ha cambiato la direzione dell'esperimento: una quantità eccessiva di acidi grassi ha reso il tessuto cardiaco ingegnerizzato meno capace di dilatarsi. Guidati dal professor Shugo Tohyama e da Tani, i ricercatori giapponesi hanno trasformato quell'osservazione in un modello umano di scompenso cardiaco con frazione di eiezione preservata, o HFpEF, una malattia in cui il cuore si contrae normalmente ma non riesce a rilassarsi correttamente.

L'HFpEF colpisce più di 30 milioni di persone nel mondo, ma dispone di poche opzioni terapeutiche efficaci e ha esiti sfavorevoli. Il modello parte da hiPSC, ovvero cellule staminali pluripotenti indotte umane riprogrammate da cellule umane, che il team ha convertito in cardiomiociti, le cellule che compongono il muscolo cardiaco. I ricercatori hanno quindi formato tessuto 3D utilizzando collagene derivato da cuori suini e hanno aggiunto cellule epicardiche, cellule endoteliali e macrofagi come componenti di supporto.

Il tessuto è stato coltivato con livelli elevati di acidi grassi e L-NAME, un inibitore della sintasi dell'ossido nitrico. Ha sviluppato la firma strutturale e funzionale ricercata dagli scienziati: rilassamento diastolico compromesso associato a una normale contrazione sistolica. Il modello ha inoltre mostrato un aumento dei geni legati alla fibrosi, una forma più rigida di collagene e TITIN, alterazioni dei geni coinvolti nel trasporto del calcio e livelli più elevati di infiammazione.

Il team ha utilizzato il modello per testare sei farmaci impiegati o studiati per l'HFpEF. Empagliflozin, un inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio 2 e un farmaco antidiabetico, è stato l'unico a prevenire parzialmente lo sviluppo della disfunzione diastolica. Gli altri agenti testati non hanno avuto alcun effetto sul tempo di rilassamento, mentre un inibitore dei canali ciclici nucleotidici attivati dall'iperpolarizzazione ha peggiorato la malattia. I ricercatori hanno collegato il beneficio parziale di empagliflozin alle cellule endoteliali, alla riduzione di molecole infiammatorie come IL-1β e IL-6 e a una migliore rimozione degli ioni sodio e calcio dalle cellule attraverso i loro canali di scambio.

In concreto, il beneficio immediato riguarda i laboratori: un sistema 3D di origine umana per studiare perché il cuore diventi rigido e confrontare potenziali farmaci prima della ricerca clinica. Il team di Tohyama afferma che potrebbe inoltre sostenere la ricerca sull'invecchiamento e sulla medicina personalizzata. Il limite è altrettanto chiaro: questi risultati provengono da tessuto ingegnerizzato in vitro e lo studio non riporta alcun risultato terapeutico sui pazienti. L'effetto di empagliflozin è stato parziale in questo modello, quindi la piattaforma restringe la ricerca sui meccanismi e sulle terapie senza stabilirne il valore clinico.