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In the University of Michigan lab, researchers studied prostate cancer cells lacking two genes linked to treatment resistance: TP53 and RB1. The researchers found that the cells were doing two things at once—turning off glandular genes and activating programs associated with stem cells. That identity switch, called transdifferentiation, can emerge after androgen receptor inhibitors stop controlling advanced disease.
Dans le laboratoire de l’université du Michigan, des chercheurs ont étudié des cellules de cancer de la prostate dépourvues de deux gènes associés à la résistance aux traitements : TP53 et RB1. Ils ont constaté que ces cellules faisaient deux choses à la fois : elles désactivaient des gènes glandulaires et activaient des programmes associés aux cellules souches. Ce changement d’identité, appelé transdifférenciation, peut apparaître lorsque les inhibiteurs du récepteur aux androgènes cessent de contrôler une maladie avancée.
The team had already tested BET bromodomain inhibitors, a drug class that blocks pathways involved in activating alternate cell-identity programs. The drugs slowed prostate cancer cell lines but did not kill them. Researchers then added DNMT inhibitors, which can turn genes back on, including glandular genes often lost during transdifferentiation.
L’équipe avait déjà testé des inhibiteurs des bromodomaines BET, une classe de médicaments qui bloque des voies impliquées dans l’activation de programmes alternatifs d’identité cellulaire. Ces médicaments ont ralenti les lignées cellulaires de cancer de la prostate sans les tuer. Les chercheurs ont ensuite ajouté des inhibiteurs de DNMT, qui peuvent réactiver certains gènes, notamment des gènes glandulaires souvent perdus lors de la transdifférenciation.
The pairing worked better than either treatment alone. It suppressed the growth of prostate cancer cell lines and produced the same result in tumors implanted in mice. The researchers also reported that the combination reversed a significant portion of the tumors’ gene-expression changes and reduced tumor growth at doses lower than the recommended dose; the mice tolerated the treatment well. DNMT inhibitors are already approved by the Food and Drug Administration for other conditions, including blood cancers, but this combination remains untested in patients.
L’association s’est révélée plus efficace que chacun des traitements utilisés seul. Elle a inhibé la croissance de lignées cellulaires de cancer de la prostate et produit le même résultat dans des tumeurs implantées chez des souris. Les chercheurs ont également indiqué que la combinaison avait inversé une part importante des modifications de l’expression des gènes des tumeurs et réduit leur croissance à des doses inférieures à la dose recommandée ; les souris ont bien toléré le traitement. Les inhibiteurs de DNMT sont déjà approuvés par la Food and Drug Administration pour d’autres pathologies, notamment des cancers du sang, mais cette association n’a pas encore été testée chez des patients.
So what changes in practice? Not treatment today, but a possible route for patients whose tumors have escaped hormone-targeting drugs by changing identity. A clinical trial would still need to show that the combination is safe and effective in people, while biomarkers could help identify which patients are most likely to benefit.
Qu’est-ce qui change dans la pratique ? Rien dans le traitement actuel, mais cette approche pourrait ouvrir une voie pour les patients dont les tumeurs ont échappé aux médicaments ciblant les hormones en changeant d’identité. Un essai clinique devra encore démontrer que la combinaison est sûre et efficace chez l’humain, tandis que des biomarqueurs pourraient aider à identifier les patients les plus susceptibles d’en bénéficier.
Joshi Alumkal and Will Storck’s team now wants to pinpoint the genes driving the antitumor effect and determine whether transdifferentiation can be blocked before it begins. The researchers hope to develop clinical trials in transdifferentiated prostate cancer and investigate whether the strategy could apply to similar identity changes in lung and pancreatic cancers.
L’équipe de Joshi Alumkal et Will Storck veut maintenant déterminer précisément quels gènes entraînent l’effet antitumoral et vérifier s’il est possible de bloquer la transdifférenciation avant qu’elle ne commence. Les chercheurs espèrent mettre au point des essais cliniques contre le cancer de la prostate transdifférencié et étudier si cette stratégie pourrait s’appliquer à des changements d’identité similaires dans les cancers du poumon et du pancréas.