Deux médicaments ralentissent des tumeurs prostatiques résistantes chez la souris

Dans le laboratoire de l’université du Michigan, des chercheurs ont étudié des cellules de cancer de la prostate dépourvues de deux gènes associés à la résistance aux traitements : TP53 et RB1. Ils ont constaté que ces cellules faisaient deux choses à la fois : elles désactivaient des gènes glandulaires et activaient des programmes associés aux cellules souches. Ce changement d’identité, appelé transdifférenciation, peut apparaître lorsque les inhibiteurs du récepteur aux androgènes cessent de contrôler une maladie avancée.

L’équipe avait déjà testé des inhibiteurs des bromodomaines BET, une classe de médicaments qui bloque des voies impliquées dans l’activation de programmes alternatifs d’identité cellulaire. Ces médicaments ont ralenti les lignées cellulaires de cancer de la prostate sans les tuer. Les chercheurs ont ensuite ajouté des inhibiteurs de DNMT, qui peuvent réactiver certains gènes, notamment des gènes glandulaires souvent perdus lors de la transdifférenciation.

L’association s’est révélée plus efficace que chacun des traitements utilisés seul. Elle a inhibé la croissance de lignées cellulaires de cancer de la prostate et produit le même résultat dans des tumeurs implantées chez des souris. Les chercheurs ont également indiqué que la combinaison avait inversé une part importante des modifications de l’expression des gènes des tumeurs et réduit leur croissance à des doses inférieures à la dose recommandée ; les souris ont bien toléré le traitement. Les inhibiteurs de DNMT sont déjà approuvés par la Food and Drug Administration pour d’autres pathologies, notamment des cancers du sang, mais cette association n’a pas encore été testée chez des patients.

Qu’est-ce qui change dans la pratique ? Rien dans le traitement actuel, mais cette approche pourrait ouvrir une voie pour les patients dont les tumeurs ont échappé aux médicaments ciblant les hormones en changeant d’identité. Un essai clinique devra encore démontrer que la combinaison est sûre et efficace chez l’humain, tandis que des biomarqueurs pourraient aider à identifier les patients les plus susceptibles d’en bénéficier.

L’équipe de Joshi Alumkal et Will Storck veut maintenant déterminer précisément quels gènes entraînent l’effet antitumoral et vérifier s’il est possible de bloquer la transdifférenciation avant qu’elle ne commence. Les chercheurs espèrent mettre au point des essais cliniques contre le cancer de la prostate transdifférencié et étudier si cette stratégie pourrait s’appliquer à des changements d’identité similaires dans les cancers du poumon et du pancréas.