Deux protéines de PVT1 révèlent de nouvelles cibles anticancer

Au microscope, des échantillons de tissus provenant de cancers de la prostate, du côlon, du rein, de l’intestin et du sein révèlent une même histoire moléculaire. Des équipes dirigées par Anindya Bagchi au Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute ont identifié deux protéines produites par la région PVT1, capables de renforcer ou de freiner MYC, l’un des gènes moteurs du cancer les plus fréquemment altérés.

MYC contrôle la croissance, la division et le métabolisme cellulaires. Lorsqu’il devient hyperactif, il peut pousser les cellules à se multiplier rapidement et de manière incontrôlée, tout en favorisant la résistance aux traitements. Cette protéine est souvent considérée comme difficile à cibler avec des médicaments, car elle ne possède pas les poches de liaison typiques visées par les médicaments traditionnels à petites molécules. Ces nouveaux travaux, publiés dans deux articles successifs de Genes & Development, indiquent une autre voie : interférer avec les molécules dont MYC dépend plutôt que de s’attaquer directement à MYC.

La première molécule, Firefox, est produite lorsque PVT1 génère un ARN circulaire codant une protéine jusqu’alors inconnue. Les chercheurs ont constaté que Firefox était essentiel à la signalisation oncogénique contrôlée par MYC. Lorsqu’ils ont réduit la quantité de Firefox, l’abondance de la protéine MYC et son activité transcriptionnelle ont diminué ; dans des modèles animaux de cancers dépendants de MYC, cette intervention a fortement freiné la croissance tumorale.

La seconde molécule, Honeybadger, agit comme un frein. Elle se lie à KRAS, dont les formes mutées sont impliquées dans environ 25 % à 30 % des cancers humains, et atténue normalement la voie RAS-MAPK. Lorsqu’une translocation — le déplacement d’un segment d’ADN d’un chromosome à un autre — supprime la partie de PVT1 qui code Honeybadger, ce frein disparaît. La signalisation MAPK peut alors stabiliser MYC et accroître son activité oncogénique, même en l’absence de mutation de KRAS.

Alors, concrètement ? Ces travaux proposent des cibles potentielles pour les tumeurs dépendantes de MYC, notamment des cancers qui ont longtemps offert peu d’options de traitement ciblé direct. Mais les données restent précliniques : les études décrivent des mécanismes moléculaires et des modèles animaux, tandis que l’équipe indique qu’elle va seulement maintenant étudier d’autres types de cancers et travailler avec des partenaires au développement de stratégies thérapeutiques prototypes. Firefox et Honeybadger sont des pistes de recherche, pas des médicaments disponibles.