Le composé L-32 ralentit les tumeurs chez l’animal

Au sein de la faculté de pharmacie de l’université Purdue, l’équipe de Zhong-Yin Zhang a fait passer une nouvelle molécule d’une collection de petites molécules aux tests sur l’animal. Baptisé L-32, cet inhibiteur à base de quinolone a réduit la croissance de tumeurs syngéniques MC38 tout en favorisant ce que les chercheurs décrivent comme une forte réponse immunitaire antitumorale.

La cible est PTPN22, une protéine tyrosine phosphatase — une enzyme qui contribue à réguler la signalisation immunitaire. PTPN22 est un régulateur négatif du système immunitaire, et la suppression génétique de cette protéine a été associée à une forte réponse immunitaire antitumorale. La stratégie de Zhang consiste à la bloquer à l’aide d’une petite molécule sélective, ce qui pourrait libérer les réponses immunitaires innée et adaptative contre les cellules tumorales.

L’équipe a découvert L-32 en fixant des fragments de petites molécules fonctionnalisés à un noyau de quinolone. Cette approche fondée sur des fragments a produit un composé plus puissant, plus sélectif et plus efficace au niveau cellulaire que les dérivés précédents. Les chercheurs signalent également un profil pharmacocinétique plus favorable et une biodisponibilité orale, mais ces résultats restent précliniques et proviennent des propres travaux de l’équipe de recherche.

Alors, qu’est-ce qui change concrètement ? L-32 fournit aux développeurs de médicaments un point de départ chimique plus abouti pour cibler PTPN22, une cible encore peu étudiée dans le lien entre cancer et immunité, qui ne disposait pas d’inhibiteurs à petite molécule de haute qualité. L-32 reste une molécule chef de file pour la mise au point d’agents anticancéreux.

Le groupe de Zhang prévoit désormais d’optimiser L-32 et d’évaluer son efficacité in vivo dans des cancers plus difficiles à traiter, notamment ceux du pancréas et du foie, ainsi que dans des cancers résistants aux immunothérapies existantes. Ces travaux ont été publiés dans le Journal of Medicinal Chemistry, et Purdue Innovates a déposé une demande de brevet américain couvrant les inhibiteurs.