Un dégradeur cible MYC dans des cancers du sang résistants

Au Centre de cancérologie MD Anderson de l’Université du Texas, des chercheurs s’attaquent à une protéine que les biologistes du cancer tentent de bloquer depuis des décennies. Leur médicament expérimental GT19630 a montré une activité anticancéreuse dans des modèles précliniques de leucémie, de lymphome et de myélome multiple, y compris dans des maladies résistantes aux traitements et des cancers présentant des mutations de TP53.

La cible est MYC, une protéine impliquée dans environ 70 % de tous les cancers humains. Elle agit comme un interrupteur général pour les gènes qui aident les cellules cancéreuses à croître, à se diviser et à maintenir leur métabolisme. La difficulté consistait à trouver un moyen d’agir efficacement sur cette protéine. L’équipe de Michael Andreeff et Yuki Nishida a découvert que MYC active le gène GSPT1, tandis que GSPT1 aide les cellules cancéreuses à produire MYC : une boucle d’auto-renforcement.

GT19630 brise cette boucle. Le dégradeur protéique se lie à MYC et à GSPT1, puis marque MYC en vue de sa destruction par le système naturel de recyclage des protéines de la cellule, tout en dégradant également GSPT1. Dans des modèles de leucémie aiguë myéloïde, ou LAM, les cellules résistantes au vénétoclax présentaient des niveaux accrus des deux protéines ; GT19630 a restauré leur sensibilité au vénétoclax et prolongé la survie de plus de 300 % dans un modèle.

Ce résultat pourrait être particulièrement important pour les patients dont la leucémie survit au traitement initial. Une analyse de l’ARN unicellulaire a révélé des niveaux élevés de MYC dans les cellules souches de LAM mutées sur TP53, lesquelles peuvent contribuer aux rechutes, tandis que les cellules souches hématopoïétiques normales étaient moins affectées lors des expériences. Cela suggère une possible fenêtre thérapeutique, sans toutefois établir encore comment le médicament se comportera chez l’être humain.

Et concrètement ? GT19630 n’est pas un traitement disponible pour les patients : c’est un candidat préclinique. Sa valeur immédiate est d’offrir aux chercheurs une piste pour agir contre les cancers du sang dépendants de MYC, notamment les LAM résistantes au vénétoclax ou en rechute, ainsi qu’une possible stratégie fondée sur des biomarqueurs pour identifier les tumeurs les plus susceptibles de répondre. Les prochaines études devront déterminer si cet effet sélectif se confirme chez les patients et si GT19630 fonctionne seul ou en association avec d’autres traitements.