Deux gènes affaiblissent les lymphocytes T âgés face au cancer

Chez des souris âgées porteuses de tumeurs, les cellules immunitaires tueuses perdaient la bataille à l’intérieur de la tumeur. À l’Institut du cancer de Mass General Brigham, des chercheurs dirigés par Alex C.Y. Chen et Debattama Sen ont utilisé un criblage génétique pour identifier deux régulateurs susceptibles d’expliquer pourquoi le vieillissement affaiblit l’immunothérapie anticancéreuse. Leur étude a été publiée dans Cell en 2026.

L’équipe a mis au point un criblage CRISPR groupé, une méthode qui modifie de nombreux gènes simultanément au lieu de les tester un par un. Elle l’a réalisé chez des souris âgées porteuses de tumeurs, dans un cadre expérimental conçu pour reproduire l’environnement tumoral rencontré chez les patients âgés atteints de cancer. Les chercheurs se sont intéressés aux lymphocytes T CD8 tueurs, qui doivent à la fois persister et conserver leur capacité à détruire les tumeurs pour contrôler le cancer.

La première cible, Dusp5, agit comme un frein à la signalisation ERK, une voie qui aide les lymphocytes T à se multiplier. Lorsque les chercheurs ont supprimé Dusp5, la signalisation ERK est devenue plus active et les lymphocytes T ont proliféré plus efficacement. La seconde, Zfp219, fonctionne comme un interrupteur d’arrêt pour les gènes impliqués dans la production de granzymes — des enzymes que les lymphocytes T libèrent pour tuer les cellules tumorales. Sa suppression a accru la sécrétion de GZMA et de GZMB.

L’équivalent humain, ZNF219, était également présent dans les lymphocytes T infiltrant les tumeurs chez des adultes âgés. Des niveaux plus élevés étaient associés à de moins bonnes réponses au blocage des points de contrôle immunitaire et à une survie plus courte. ZNF219 pourrait donc constituer un marqueur pronostique lié à l’âge, mais cette association ne montre pas encore que bloquer le gène améliorerait les résultats.

Qu’est-ce qui change concrètement ? Ces résultats fournissent aux chercheurs deux leviers moléculaires pour tenter de restaurer les performances des lymphocytes T chez les patients âgés, potentiellement au moyen d’une thérapie CAR-T — un traitement utilisant les propres lymphocytes T génétiquement modifiés du patient — ou d’autres approches faisant appel à des lymphocytes T modifiés. ZNF219 pourrait être difficile à cibler avec des médicaments conventionnels, et aucun traitement humain n’a été testé dans le cadre de cette étude ; les données restent au stade préclinique.