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A team at Purdue University and the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) has followed a protein that sits on most human cells. The protein is CD46, a part of the complement system, the body's oldest and fastest immune defense. Its results appear in Science Immunology, with Majid Kazemian of Purdue and Claudia Kemper of the NHLBI as co-leaders.
Uma equipa da Universidade Purdue e do Instituto Nacional do Coração, dos Pulmões e do Sangue (NHLBI) estudou uma proteína presente na maioria das células humanas. Trata-se da CD46, uma parte do sistema do complemento, a defesa imunitária mais antiga e mais rápida do organismo. Os resultados foram publicados na Science Immunology, com Majid Kazemian, da Purdue, e Claudia Kemper, do NHLBI, como coordenadores do trabalho.
CD46 has long been known as a doorway. Several bacteria and viruses, including those that cause respiratory illnesses and HIV, use it to attach to or enter host cells. The new study looks at what CD46 does once it is inside the signaling network of T cells, the immune cells that coordinate the body's response. The team found that signals from CD46 switch genes on or off in those cells, controlling how they function. Kemper said the team already knew CD46 helps activated T cells get the nutrients they need. What surprised them was that CD46 also works as a safety switch: without it, naive T cells, which have not yet encountered a pathogen, die through normal programmed cell death, and so cannot mount a proper response to infection.
Há muito que a CD46 é conhecida como uma porta de entrada. Várias bactérias e vírus, incluindo os que causam doenças respiratórias e o VIH, usam-na para se fixar às células hospedeiras ou entrar nelas. O novo estudo analisa o que a CD46 faz depois de estar dentro da rede de sinalização das células T, as células imunitárias que coordenam a resposta do organismo. A equipa constatou que os sinais provenientes da CD46 ativam ou desativam genes nessas células, controlando o seu funcionamento. Kemper afirmou que a equipa já sabia que a CD46 ajuda as células T ativadas a obter os nutrientes de que precisam. O que a surpreendeu foi que a CD46 funciona também como um interruptor de segurança: sem ela, as células T naïve, que ainda não entraram em contacto com um agente patogénico, morrem por morte celular programada normal e, por isso, não conseguem montar uma resposta adequada a uma infeção.
The HIV link came from the biology itself. Kazemian said the team was not initially studying HIV, but the unexpected role of CD46 led there, since HIV relies on some of the same cellular machinery that CD46 controls. In infected human T cells, the researchers found that gene activity resembles patterns seen in people who keep low levels of HIV despite antiretroviral therapy. The authors suggest CD46 may influence how T cells retain potentially active virus that could give rise to a new infection. Kazemian called this “an intriguing hypothesis that needs to be tested in further studies.”
A ligação ao VIH surgiu da própria biologia. Kazemian disse que a equipa não estava inicialmente a estudar o VIH, mas que o papel inesperado da CD46 conduziu até lá, uma vez que o VIH depende de parte da mesma maquinaria celular que a CD46 controla. Nas células T humanas infetadas, os investigadores constataram que a atividade genética se assemelha aos padrões observados em pessoas que mantêm níveis baixos de VIH apesar da terapia antirretroviral. Os autores sugerem que a CD46 pode influenciar a forma como as células T retêm vírus potencialmente ativos, capazes de dar origem a uma nova infeção. Kazemian chamou a isto «uma hipótese intrigante que precisa de ser testada em estudos posteriores».
The study also gives a molecular explanation for effects seen in earlier work. Kazemian and colleagues at the National Institutes of Health have studied complement biology together for about a decade, including its role in autoimmunity, infections and the response to the virus behind COVID-19. The new paper identifies how CD46 communicates directly with the machinery that controls the production of RNA and proteins, through a factor called Sp1. The researchers combined several complementary technologies, a choice Kazemian said gave them “much greater confidence in the mechanism we identified.”
O estudo fornece também uma explicação molecular para efeitos observados em trabalhos anteriores. Kazemian e colegas dos Institutos Nacionais de Saúde estudam em conjunto a biologia do complemento há cerca de uma década, incluindo o seu papel na autoimunidade, nas infeções e na resposta ao vírus responsável pela COVID-19. O novo artigo identifica a forma como a CD46 comunica diretamente com a maquinaria que controla a produção de ARN e de proteínas, através de um fator chamado Sp1. Os investigadores combinaram várias tecnologias complementares, uma escolha que, segundo Kazemian, lhes deu «muito mais confiança no mecanismo que identificámos».
For now, the immediate beneficiaries are researchers. The authors say a better understanding of the CD46 pathway could help develop new therapies for immune deficiencies, infectious diseases and inflammatory disorders, all conditions linked to disturbed T-cell function. Whether that leads to treatments for HIV is not established: the study is laboratory work, and the authors give no timeline for further steps or for clinical use.
Para já, os principais beneficiários são os investigadores. Os autores afirmam que uma melhor compreensão da via da CD46 poderá ajudar a desenvolver novas terapias para imunodeficiências, doenças infecciosas e distúrbios inflamatórios, todas elas condições ligadas a perturbações da função das células T. Não está estabelecido que isso conduza a tratamentos para o VIH: o estudo é um trabalho laboratorial e os autores não indicam qualquer calendário para as etapas seguintes nem para a utilização clínica.