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Proteases are the scissors of biology: enzymes that break proteins into peptides, and even into single amino acids. Doctors and industry already rely on them to clean tissue, digest waste and help make everyday products. Until now, they came from nature. In 2026, a team led by David Baker at the University of Washington showed that artificial intelligence can design them from scratch, and that some of the new enzymes do their job.
As proteases são as tesouras da biologia: enzimas que decompõem proteínas em peptídeos e até em aminoácidos isolados. Médicos e indústria já dependem delas para limpar tecidos, digerir resíduos e ajudar a fabricar produtos do quotidiano. Até agora, eram provenientes da natureza. Em 2026, uma equipa liderada por David Baker, da Universidade de Washington, mostrou que a inteligência artificial consegue concebê-las do zero e que algumas das novas enzimas desempenham bem a sua função.
The difficulty lies in the double task. An enzyme has to recognize one chosen protein sequence and cut it efficiently. AI had already produced new protein shapes, but a working cutter was a different challenge. The researchers chained several tools together. RFdiffusion2, in a version called RFD2-MI, designed the three-dimensional shape and core structure of each protein. ProteinMPNN and a related program, EnhancedMPNN, chose the amino acid sequences that let the enzyme and its target fit together. AlphaFold 3 then predicted the final shape of each digital design and checked how closely it matched the plan. The cycle was repeated dozens of times for each family.
A dificuldade reside na dupla tarefa. Uma enzima tem de reconhecer uma sequência proteica escolhida e cortá-la com eficácia. A IA já tinha produzido novas formas de proteínas, mas uma tesoura molecular funcional era um desafio diferente. Os investigadores encadearam várias ferramentas. O RFdiffusion2, numa versão chamada RFD2-MI, concebeu a forma tridimensional e a estrutura central de cada proteína. O ProteinMPNN e um programa afim, o EnhancedMPNN, escolheram as sequências de aminoácidos que permitem à enzima e ao seu alvo encaixarem-se. Em seguida, o AlphaFold 3 previu a forma final de cada conceção digital e verificou o grau de correspondência com o plano. O ciclo foi repetido dezenas de vezes para cada família.
Testing came next. Bacteria produced a single long protein chain that joined the candidate enzyme, its target sequence and a glowing marker protein. If the enzyme cut the target, the marker was set free. Out of 69 cysteine protease candidates, 13 cut their targets. The zinc protease designs did better: 36% of 135 candidates cut their matching peptide. The team then used AI to refine the strongest options. It made the best zinc enzyme 30 times faster at cutting, and it produced a cysteine enzyme that cut at precisely the intended site. “Our results show that de novo enzyme design has advanced well beyond model reactions on activated substrates,” the authors write.
Seguiram-se os testes. As bactérias produziram uma longa cadeia proteica que juntava a enzima candidata, a sua sequência-alvo e uma proteína marcadora luminescente. Se a enzima cortasse o alvo, o marcador era libertado. Das 69 candidatas a proteases de cisteína, 13 cortaram os seus alvos. As conceções de proteases de zinco saíram-se melhor: 36 % das 135 candidatas cortaram o peptídeo correspondente. A equipa recorreu depois à IA para aperfeiçoar as opções mais fortes. Tornou a melhor enzima de zinco 30 vezes mais rápida a cortar e produziu uma enzima de cisteína que cortava exatamente no local pretendido. «Os nossos resultados mostram que a conceção de enzimas de novo avançou muito para além das reações-modelo com substratos ativados», escrevem os autores.
Some of the enzymes were also aimed at diseases. One AI-designed protease cut full-length TDP-43, a protein that accumulates abnormally in ALS, the most common motor neuron disease, and in some forms of dementia. Other versions cut fragments of amyloid-beta, linked to Alzheimer’s disease, and of serum amyloid A, associated with severe organ damage in systemic amyloidosis. The enzymes have not yet been tested in human clinical trials, and the authors do not give a timeline for that step.
Algumas enzimas foram também orientadas para doenças. Uma protease concebida por IA cortou a TDP-43 completa, uma proteína que se acumula de forma anormal na ELA, a doença dos neurónios motores mais comum, e em algumas formas de demência. Outras versões cortaram fragmentos de amiloide beta, ligada à doença de Alzheimer, e de amiloide sérica A, associada a lesões graves de órgãos na amiloidose sistémica. As enzimas ainda não foram testadas em ensaios clínicos em humanos, e os autores não indicam um calendário para essa etapa.
What changes, and for whom? For drug developers and industrial chemists, the study suggests that enzymes could be designed to order, targeting a specific region of a protein rather than whatever nature happened to provide. That would take years of further work: the success rates are still partial, the tests were run in the lab, and the authors do not say when a candidate could reach patients. For now, the change is methodological. The design of a working enzyme, which was out of reach a few years ago, now starts on a computer and ends in a test tube.
O que muda, e para quem? Para as empresas que desenvolvem medicamentos e para os químicos industriais, o estudo sugere que as enzimas poderiam ser concebidas sob encomenda, visando uma região específica de uma proteína em vez de qualquer alvo que a natureza tivesse fornecido por acaso. Isso exigiria anos de trabalho adicional: as taxas de sucesso continuam parciais, os testes foram feitos em laboratório e os autores não dizem quando uma candidata poderia chegar aos doentes. Por enquanto, a mudança é metodológica. A conceção de uma enzima funcional, que estava fora de alcance há alguns anos, começa agora num computador e acaba num tubo de ensaio.