En labo, UCSF cartographie 1 800 liens protéiques de l’autisme

Une décennie de travaux menés à l’Université de Californie à San Francisco a permis de produire une carte moléculaire recensant plus de 1 800 interactions protéine-protéine liées à l’autisme. L’équipe a étudié 100 gènes à haut niveau de confiance associés au risque d’autisme et constaté que 87 % des interactions n’avaient jamais été signalées. La carte transforme une longue liste de risques génétiques en un schéma de la machinerie protéique que ces gènes contribuent à construire.

Le changement essentiel consiste à passer des gènes à leurs éléments fonctionnels. Grâce à la spectrométrie de masse après purification par affinité, ou AP-MS — une méthode de laboratoire qui permet d’identifier les protéines se liant entre elles — les chercheurs ont suivi les interactions des protéines liées à l’autisme. Ils ont ensuite examiné 54 mutations dérivées de patients et constaté que des variantes génétiques distinctes peuvent reconfigurer ces réseaux de manière similaire et convergente.

Cette convergence pourrait compter davantage que le nombre brut de gènes à risque. L’étude montre que de nombreuses formes génétiquement différentes d’autisme perturbent les mêmes complexes protéiques, ce qui laisse penser qu’un médicament ciblant un nœud moléculaire commun pourrait potentiellement aider plusieurs groupes de patients. Dans des organoïdes cérébraux cultivés en laboratoire, des mutations distinctes de FOXP1 et FOXP2 ont perturbé la même interaction FOXP1–FOXP4, avec notamment pour effets un développement prématuré des neurones corticaux et une excitabilité accrue des circuits neuronaux.

Les chercheurs ont combiné leurs cartes d’interactions avec les prédictions structurelles d’AlphaFold, un système d’intelligence artificielle capable de prédire la structure des protéines, afin de localiser les interfaces touchées par les mutations. Ces emplacements offrent des points de départ pour la découverte de médicaments. Par rapport aux approches propres à chaque gène, comme les oligonucléotides antisens — de courts médicaments génétiques conçus pour modifier l’ARN — ou les traitements fondés sur CRISPR, les médicaments agissant sur des interactions protéiques communes pourraient potentiellement avoir une portée plus large, ainsi que présenter des avantages en matière d’administration au cerveau, de tolérance, de mise à l’échelle et de fabrication. Ces avantages restent des possibilités et ne constituent pas des résultats cliniques démontrés.

Concrètement, ces travaux donnent aux chercheurs un moyen de rechercher des traitements qui n’exigeraient pas un médicament distinct pour chaque mutation. Ils concernent le plus directement les quelque 30 % des personnes atteintes d’autisme profond porteuses de mutations rares et à fort impact dans des gènes établis comme facteurs de risque. Mais cette carte reste un cadre de laboratoire destiné à relier les variations génétiques aux réseaux protéiques et aux cibles thérapeutiques.