Chez la souris, ERBB4 dérègle la pathologie d’Alzheimer

Dans le cerveau d’une souris, un récepteur était apparu dans le mauvais type de neurone. Chung Won-Suk et ses collègues de l’Institut des sciences fondamentales ont constaté une expression anormale d’ERBB4 dans des neurones excitateurs aux premiers stades de modèles de la maladie d’Alzheimer. Ce phénomène était suivi d’une hyperactivité des circuits, d’une perte synaptique, d’une activation gliale, d’une accumulation d’amyloïde et de troubles de la mémoire.

ERBB4 aide les cellules à recevoir et à transmettre des signaux. Dans un cerveau sain, il est principalement exprimé par les neurones inhibiteurs, qui contribuent à empêcher les circuits neuronaux de devenir trop excités. Dans les modèles de la maladie, un sous-ensemble de neurones excitateurs — les cellules qui stimulent l’activité des circuits — l’a au contraire activé. Les chercheurs ont baptisé ces cellules Early Responsive Excitatory Neurons, ou ERENs.

L’équipe a d’abord observé que les astrocytes et les microglies, deux types de cellules de soutien du cerveau, engloutissaient sélectivement davantage de synapses excitatrices et moins de synapses inhibitrices. L’augmentation de l’activité neuronale a accru cet engloutissement des synapses ; sa suppression l’a réduit. Le retrait ciblé d’Erbb4 des neurones excitateurs de l’hippocampe a ensuite atténué l’hyperactivité, corrigé les anomalies synaptiques, réduit la réactivité des cellules gliales et diminué la charge en plaques amyloïdes. Il a également amélioré les performances lors de plusieurs tests de mémoire et de cognition spatiale. La voie de signalisation ERBB4–mTOR est apparue comme une voie majeure reliant le signal neuronal à ces effets.

Le résultat ne constitue pas encore un traitement pour l’humain. Lorsque les chercheurs ont activé ERBB4 dans un petit sous-ensemble de neurones excitateurs chez des souris par ailleurs saines, les animaux ont développé plusieurs caractéristiques évoquant la maladie d’Alzheimer sans présenter de plaques amyloïdes. Cela laisse penser que le signal peut agir en amont de plusieurs pathologies. Dans des échantillons humains post-mortem et dans des données transcriptomiques issues de 446 personnes, une expression plus élevée d’ERBB4 dans les neurones excitateurs était associée à une charge amyloïde plus importante et à de moins bonnes performances cognitives ; la modélisation statistique l’a également reliée à la pathologie amyloïde, à une pathologie tau ultérieure et au déclin cognitif. Ces associations ne prouvent pas qu’ERBB4 cause directement la maladie d’Alzheimer chez l’humain.

Alors, qu’est-ce qui change concrètement ? L’étude oriente les chercheurs vers une possible cible précoce, susceptible d’influencer plusieurs caractéristiques de la maladie à la fois plutôt que de traiter les plaques isolément. Mais les données en sont encore au stade des modèles murins et de l’observation chez l’humain : l’étude identifie un point de contrôle biologique prometteur, tandis qu’aucun traitement ciblant ERBB4 n’a été établi pour les patients.