Les dommages à l’ADN ouvrent une nouvelle piste thérapeutique contre la maladie de Huntington chez la souris

Les points rouges visibles sur une image au microscope d’un cerveau de souris signalent quelque chose que les chercheurs ne s’attendaient pas à observer en si grande abondance : de l’ADN brisé à l’intérieur des neurones. Dans une étude dirigée par le Laboratoire national Lawrence Berkeley, des scientifiques ont observé une accumulation marquée de cassures des deux brins de l’ADN dans le striatum, la région du cerveau la plus sévèrement touchée par la maladie de Huntington, avant que les animaux ne développent ses symptômes caractéristiques.

La maladie de Huntington est causée par une copie mutée du gène huntingtin, qui contient des séquences répétées supplémentaires. Ces répétitions peuvent s’allonger au cours de la vie d’un patient, et un nombre plus élevé de répétitions est associé à une apparition plus précoce et à une maladie plus sévère. La découverte de l’équipe du laboratoire Berkeley ajoute un autre mécanisme à ce tableau : les dommages continus à l’ADN pourraient contribuer à provoquer la mort des neurones plutôt que d’apparaître simplement après le début des symptômes.

Les chercheurs, parmi lesquels le biochimiste Aris Polyzos et l’experte de la maladie de Huntington Cynthia McMurray, ont suivi une piste métabolique. Dans leur modèle murin, les cellules de soutien du striatum absorbaient moins de glucose, le carburant habituel du cerveau, et se tournaient vers les acides gras pour produire de l’énergie. Lorsque les mitochondries décomposent ces molécules grasses, elles génèrent des espèces réactives de l’oxygène, des sous-produits qui peuvent attaquer l’ADN et provoquer des cassures des brins.

L’équipe a ensuite traité les souris avec un antioxydant expérimental. Le traitement a limité les cassures de l’ADN et protégé les animaux contre les lésions neuronales et les symptômes de la maladie, sans modifier le gène huntingtin, raccourcir ses répétitions ni bloquer son expression. Cela a son importance, car il s’agit des principales stratégies explorées par les traitements expérimentaux antérieurs et actuels, selon les chercheurs.

Qu’est-ce qui change, concrètement ? Ces travaux indiquent une voie thérapeutique visant à protéger les neurones des dommages causés par la mutation, plutôt qu’à tenter de modifier la mutation elle-même. Des agents cliniques qui agissent sur ces cassures de l’ADN existent déjà pour les humains, a déclaré McMurray, ce qui pourrait faciliter l’évaluation de cette approche. Mais les données restent précliniques : la prochaine étape consiste à reproduire les résultats dans des cellules humaines et à montrer que les neurones peuvent être protégés avant de pouvoir justifier un quelconque essai clinique.