Daraxonrasib: risposta del 42% nel carcinoma polmonare RAS-mutato

Quando la chemioterapia a base di platino e l'immunoterapia smettono di controllare il carcinoma polmonare non a piccole cellule RAS-mutato, ai pazienti può restare il docetaxel, con margini di manovra limitati. In uno studio di fase 1/2 guidato dal The University of Texas MD Anderson Cancer Center, l'inibitore orale di RAS daraxonrasib ha prodotto un tasso di risposta obiettiva del 42% in un gruppo rilevante di pazienti precedentemente trattati.

Il confronto è difficile. Il docetaxel resta un trattamento comune dopo la progressione, ma gli studi storici condotti in questo contesto hanno riportato tassi di risposta dal 9% al 14%, una sopravvivenza libera da progressione mediana da 3 a 4,5 mesi e una sopravvivenza globale mediana di circa 9-12 mesi. David Hong, vicedirettore del dipartimento di Investigational Cancer Therapeutics al MD Anderson, ha affermato che le opzioni disponibili offrono spesso benefici modesti a fronte di tossicità significative.

I dati più rilevanti dal punto di vista clinico provengono da 38 pazienti trattati con 160–220 mg di daraxonrasib. Avevano già ricevuto chemioterapia a base di platino e immunoterapia, ma non docetaxel. La durata mediana della risposta è stata di 11,5 mesi, la sopravvivenza libera da progressione mediana di 8,3 mesi e la sopravvivenza globale mediana di 16 mesi.

Il prezzo di questa attività è un carico significativo di effetti collaterali. Alla dose raccomandata per la fase 3, il 51% dei pazienti ha manifestato un effetto avverso di grado 3 o superiore, il 71% ha avuto bisogno di modifiche della dose e il 10% ha interrotto il trattamento. Il rash ha colpito il 90% dei pazienti, mentre diarrea, nausea e vomito hanno interessato rispettivamente il 73%, il 62% e il 54%; ciascuno di questi effetti si è verificato con un grado 3 o superiore in meno del 10% dei pazienti. Hong ha descritto le tossicità come in gran parte gestibili rispetto alle alternative, sottolineando al contempo la necessità di ottimizzare la dose.

In concreto, quindi, daraxonrasib offre ai pazienti la cui malattia è progredita dopo due importanti classi di trattamento una terapia orale candidata, con risposte della durata mediana di 11,5 mesi, ma non rappresenta ancora uno standard terapeutico consolidato. I dati iniziali, presentati al Congresso europeo sul polmone 2025, hanno portato allo studio di fase 3 RASolve 301, attualmente in corso e guidato al MD Anderson da Ferdinandos Skoulidis.