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A hind-paw injection designed to mimic tissue injury gave researchers at the University of California, Irvine, a view of the moment pain can change course. Days after the injury, blocking a beta-amyloid pathway in the spinal cord prevented the mice from developing chronic pain, while their initial response to injury remained intact. Daniele Piomelli, distinguished professor of anatomy and neurobiology, led the study published in Science Translational Medicine.
Uma injecção na pata traseira, concebida para simular uma lesão dos tecidos, permitiu aos investigadores da Universidade da Califórnia, Irvine, observar o momento em que a dor pode mudar de rumo. Dias depois da lesão, bloquear uma via da beta-amiloide na medula espinal impediu os ratinhos de desenvolver dor crónica, enquanto a sua resposta inicial à lesão permanecia intacta. Daniele Piomelli, professor catedrático de anatomia e neurobiologia, liderou o estudo publicado na Science Translational Medicine.
Normally, oligodendrocytes—cells that maintain myelin, the fatty insulation around nerve fibers—help protect the structure of those fibers. After injury, they reduced the machinery needed to make myelin. Nearby nerve fibers then lost structural integrity, and neurons produced amyloid precursor proteins that generate beta-amyloid 42. The fragment rose in the spinal cord precisely as temporary pain shifted toward the lasting hypersensitivity used to represent chronic pain in the mice.
Normalmente, os oligodendrócitos — células que mantêm a mielina, o isolamento gorduroso à volta das fibras nervosas — ajudam a proteger a estrutura dessas fibras. Após a lesão, reduziram a maquinaria necessária para produzir mielina. As fibras nervosas próximas perderam então integridade estrutural, e os neurónios produziram proteínas precursoras da amiloide que geram beta-amiloide 42. O fragmento aumentou na medula espinal precisamente quando a dor temporária dava lugar à hipersensibilidade persistente usada para representar a dor crónica nos ratinhos.
To separate cause from coincidence, Piomelli's team intervened in several ways. They studied genetically engineered mice lacking amyloid precursor protein, used an antibody to neutralize beta-amyloid, tested three chemically distinct drugs, and removed a gene needed for amyloid precursor protein production. In every case, intervening in the beta-amyloid pathway during the early window prevented lasting pain without erasing the acute response to injury. Mice lacking the upstream enzyme N-acylethanolamine acid amidase specifically in oligodendrocytes were also protected, including in a separate nerve-injury model.
Para separar a causa da coincidência, a equipa de Piomelli interveio de várias formas. Estudou ratinhos geneticamente modificados sem a proteína precursora da amiloide, utilizou um anticorpo para neutralizar a beta-amiloide, testou três medicamentos quimicamente distintos e removeu um gene necessário à produção da proteína precursora da amiloide. Em todos os casos, intervir na via da beta-amiloide durante a fase inicial impediu a dor persistente sem eliminar a resposta aguda à lesão. Os ratinhos sem a enzima a montante amidase ácida de N-aciletanolamina especificamente nos oligodendrócitos também ficaram protegidos, incluindo num modelo separado de lesão nervosa.
Concretely, the finding points toward a change in timing rather than simply another painkiller. Nearly all current treatments target pain after it has become chronic; if the same pathway is confirmed in people, a future therapy might intervene during a brief post-injury window, while the process is still reversible. For patients today, however, the study offers no established treatment: the evidence comes from mice, and researchers still need to determine whether the pathway operates in humans and can be targeted safely.
Concretamente, a descoberta aponta para uma alteração do momento da intervenção, e não simplesmente para mais um analgésico. Quase todos os tratamentos actuais têm como alvo a dor depois de esta se tornar crónica; se a mesma via for confirmada nos seres humanos, uma futura terapia poderá intervir durante um breve período após a lesão, enquanto o processo ainda é reversível. Para os doentes de hoje, contudo, o estudo não oferece qualquer tratamento estabelecido: as provas foram obtidas em ratinhos, e os investigadores ainda precisam de determinar se a via funciona nos seres humanos e se pode ser atingida com segurança.
The amyloid link also raises a second line of inquiry. Months after injury, the mice developed spinal deposits resembling Alzheimer's-related plaques, suggesting that chronic pain and neurodegenerative disease may share more biology than previously thought. That resemblance does not make Alzheimer's drugs pain treatments: Piomelli said existing Alzheimer's or amyloid-targeting medicines should not be used off-label for pain.
A ligação à amiloide suscita também uma segunda linha de investigação. Meses depois da lesão, os ratinhos desenvolveram depósitos na medula espinal semelhantes às placas associadas à doença de Alzheimer, sugerindo que a dor crónica e as doenças neurodegenerativas podem partilhar mais aspectos biológicos do que se pensava. Essa semelhança não transforma os medicamentos para a doença de Alzheimer em tratamentos para a dor: Piomelli afirmou que os medicamentos existentes para a doença de Alzheimer ou dirigidos à amiloide não devem ser utilizados de forma não autorizada no tratamento da dor.