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A cancer cell carries a join that no healthy cell has: two genes that were once separate, now fused into one. Peter Mac scientists, working with Dr. Mohamad Fareh and Dr. Wenxin Hu, have found a way to aim at exactly that join. In a paper in Science Advances, they report silencing nine cancer-driving gene fusions in laboratory cell models.
Uma célula cancerosa transporta uma união que nenhuma célula saudável possui: dois genes que outrora estavam separados e agora se fundiram num só. Investigadores do Peter Mac, em colaboração com os doutores Mohamad Fareh e Wenxin Hu, descobriram uma forma de atingir precisamente essa união. Num artigo publicado na revista Science Advances, relatam ter silenciado nove fusões genéticas que impulsionam o cancro, em modelos de células de laboratório.
A gene fusion starts with damage. When DNA breaks inside a cell and is repaired incorrectly, parts of two different genes become joined. Such fusions are present in about 20% of all cancers, and act as "bona fide oncogenic drivers" in 16.5% of cases, according to the researchers. Some are common enough to be known by name: BCR-ABL1 appears in nearly all cases of chronic myeloid leukemia, and EWSR1-FLI1 in more than 85% of cases of Ewing's sarcoma, a rare cancer of bone and surrounding soft tissue.
Uma fusão génica começa com uma lesão. Quando o ADN se parte no interior de uma célula e é reparado incorretamente, partes de dois genes diferentes ficam unidas. Segundo os investigadores, estas fusões estão presentes em cerca de 20 % de todos os cancros e atuam como «verdadeiros impulsionadores oncogénicos» em 16,5 % dos casos. Algumas são suficientemente comuns para terem nome próprio: o BCR-ABL1 aparece em quase todos os casos de leucemia mieloide crónica, e o EWSR1-FLI1 em mais de 85 % dos casos de sarcoma de Ewing, um cancro raro dos ossos e dos tecidos moles circundantes.
The tool is CRISPR-Cas13, a set of molecular scissors that can be programmed to recognize a specific sequence. The team points it at the place where the two genes meet, so that the fused gene's messenger RNA is silenced and its cancer-driving effects stop. Because each tumor can carry a slightly different fusion, the programming changes from patient to patient. "Instead of developing a completely different technology for every cancer, we can reprogram the CRISPR system," Hu says.
A ferramenta é o CRISPR-Cas13, um conjunto de tesouras moleculares que pode ser programado para reconhecer uma sequência específica. A equipa aponta-a para o local onde os dois genes se encontram, de modo que o ARN mensageiro do gene fundido seja silenciado e os seus efeitos cancerígenos cessem. Como cada tumor pode apresentar uma fusão ligeiramente diferente, a programação varia de doente para doente. «Em vez de desenvolver uma tecnologia completamente diferente para cada cancro, podemos reprogramar o sistema CRISPR», afirma Hu.
For a patient, this would mean treatment matched to the exact genetic change in their tumor, but that outcome is still far off. The method has so far been demonstrated only in laboratory cell models, not in animals or people. The team must still show how effectively the CRISPR machinery can reach tumors in the body, and whether it hits only cancer cells in more complex models. Fareh calls the work "an important step" toward turning cancer's genetic information into new treatments; the next checkpoints are those experiments, not clinical trials.
Para um doente, isto significaria um tratamento adaptado à alteração genética exata do seu tumor, mas esse resultado ainda está longe. O método foi, até agora, demonstrado apenas em modelos celulares de laboratório, e não em animais nem em pessoas. A equipa ainda tem de demonstrar com que eficácia a maquinaria CRISPR consegue chegar aos tumores no organismo e se atinge apenas as células cancerosas em modelos mais complexos. Fareh considera o trabalho «um passo importante» para transformar a informação genética do cancro em novos tratamentos; as próximas etapas são essas experiências, e não os ensaios clínicos.