Em laboratório, glia radial humana responde à glicose e ao tálamo

Na UCLA, Claudia Nguyen e os seus colegas fundiram organoides talâmicos e corticais derivados de células estaminais — modelos cerebrais cultivados em laboratório — em assembloides e analisaram depois a forma como os tecidos comunicavam. Nesses modelos, as projeções talâmicas estabeleceram contacto físico direto com a glia radial, as células estaminais que constroem grande parte do córtex em desenvolvimento. O contacto levou as células a produzir mais neurónios excitatórios, sobretudo os neurónios das camadas superiores, que mais se expandiram no cérebro humano. Um estudo paralelo dos laboratórios de Aparna Bhaduri e Heather Christofk identificou um segundo sistema de instruções: o metabolismo.

Antes do nascimento, a glia radial toma milhares de milhões de decisões sobre que células cerebrais criar e quando. Gera muitos dos neurónios e das células de suporte do córtex cerebral, a região associada ao pensamento, à memória e à linguagem. A sua importância também a torna relevante para as doenças do neurodesenvolvimento e neuropsiquiátricas, bem como para o cancro, porque células semelhantes à glia radial podem reaparecer em tumores cerebrais depois de desaparecerem em grande medida antes do nascimento.

O estudo publicado na Cell, liderado pelos coautores principais Jessenya Mil e Jose Soto, utilizou tecido humano doado e organoides cerebrais derivados de células estaminais para mapear o metabolismo no córtex em desenvolvimento. Os investigadores descobriram que a glia radial depende fortemente da via das pentoses-fosfato, um processo que utiliza glicose para gerar blocos de construção destinados a células que se dividem rapidamente. Quando a disponibilidade de glicose foi reduzida ou a via foi perturbada, as células estaminais alteraram a sua produção, gerando mais neurónios inibitórios e outros tipos celulares de aparecimento mais tardio. O resultado coloca o metabolismo no centro do processo de decisão, em vez de o tratar como uma atividade secundária.

O estudo publicado na Science, liderado por Claudia Nguyen, procurou explicar por que motivo as projeções talâmicas chegam ao córtex antes de estabelecerem as suas ligações finais com neurónios específicos. Os assembloides humanos mostraram que as primeiras projeções estabelecem ligações diretas com a glia radial. A equipa associou esse contacto ao NRXN1, um gene conhecido por ajudar os neurónios a estabelecer ligações; mutações nesse gene foram anteriormente associadas a perturbações do espetro do autismo. Em assembloides produzidos a partir de células derivadas de doentes portadores de uma mutação no NRXN1, os sinais talâmicos comportaram-se de forma diferente e alteraram o equilíbrio entre a glia radial e os neurónios que esta produzia. A equipa afirmou que é muito provável que esse contacto físico não exista nos roedores.

Concretamente, o trabalho dá aos investigadores duas novas formas de testar como se desenvolve o córtex humano: alterando as vias de processamento de nutrientes e modificando os primeiros sinais provenientes de outra região cerebral. O atlas metabólico poderá ajudar a investigar de que modo a alimentação materna e as doenças metabólicas influenciam o desenvolvimento, enquanto os assembloides oferecem uma forma de analisar como uma sinalização perturbada pode afetar o córtex. As provas continuam a ser laboratoriais — provenientes de tecido doado, organoides e assembloides — e não uma intervenção clínica ou um resultado observado num doente vivo.