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Many of the people who die from long QT syndrome are struck down in the prime of life. The disorder, known as LQTS, disturbs the electrical system that drives the heartbeat, and it causes sudden death in about 3,500 people in the United States each year. An international collaboration led by Vanderbilt Health has now mapped 1,757 genetic variations that can trigger it, a list that gives doctors a reference for variants that until now had no clear meaning.
Muitas das pessoas que morrem de síndrome do QT longo são vítimas na flor da idade. A perturbação, conhecida como LQTS, afeta o sistema elétrico que comanda o batimento cardíaco, e causa morte súbita em cerca de 3 500 pessoas por ano nos Estados Unidos. Uma colaboração internacional liderada pelo Vanderbilt Health mapeou agora 1 757 variações genéticas que a podem desencadear, uma lista que dá aos médicos uma referência para variantes que, até agora, não tinham um significado claro.
The bottleneck lies in reading the genetic results. Sequencing finds new mutations faster than laboratories can study them, and at least 70% of the variants identified through testing have a clinical impact that is not fully understood. Such variants are labeled variants of uncertain significance. The traditional check grows the mutated ion channel protein in a laboratory cell and examines it one variant at a time, a task that the lead researcher said can take months or years. The most common cause of LQTS is a loss-of-function change in KCNQ1, a gene that encodes a potassium channel, the protein that regulates the flow of potassium ions with each heartbeat.
O estrangulamento está na leitura dos resultados genéticos. A sequenciação identifica novas mutações mais depressa do que os laboratórios as conseguem estudar, e pelo menos 70% das variantes identificadas através de testes têm um impacto clínico que não é totalmente compreendido. Estas variantes são classificadas como variantes de significado incerto. A verificação tradicional faz crescer a proteína do canal iónico mutado numa célula de laboratório e examina-a uma variante de cada vez, tarefa que, segundo o investigador principal, pode levar meses ou anos. A causa mais comum da LQTS é uma alteração de perda de função no KCNQ1, um gene que codifica um canal de potássio, a proteína que regula o fluxo de iões de potássio a cada batimento.
The team, led by geneticist Lorena Harvey and her colleagues in the Roden and Glazer labs, used an emerging method called multiplexed assay of variant effect, or MAVE, which generates and measures the effect of nearly all possible changes in the protein, over 13,000 of them. Of these, 1,757 showed strong pathogenic evidence and 6,600 showed moderate benign evidence. The researchers then searched the health records of more than 700,000 people whose sequenced DNA is held in three biobanks, and found that patients with loss-of-function variants had been diagnosed with a prolonged QT interval.
A equipa, liderada pela geneticista Lorena Harvey e pelos seus colegas dos laboratórios Roden e Glazer, recorreu a um método emergente chamado ensaio multiplexado de efeito de variantes, ou MAVE, que gera e mede o efeito de quase todas as alterações possíveis na proteína, mais de 13 000 delas. Destas, 1 757 mostraram forte evidência de patogenicidade e 6 600 mostraram evidência moderada de benignidade. Os investigadores pesquisaram depois os registos de saúde de mais de 700 000 pessoas cujo ADN sequenciado está guardado em três biobancos, e concluíram que os doentes com variantes de perda de função tinham sido diagnosticados com um intervalo QT prolongado.
For patients, the immediate change is less uncertainty when a new variant appears. Andrew Glazer, the paper's corresponding author, said the team hopes that with this dataset, "there will be less uncertainty going forward when patients are found with a new variant." Beta blockers are highly effective for this disease, and patients are advised to avoid certain drugs that can trigger an abnormal rhythm, but the aim is to find carriers early. The study does not give a date for when the map will enter routine clinical use.
Para os doentes, a mudança imediata é menos incerteza quando surge uma nova variante. Andrew Glazer, autor correspondente do artigo, afirmou que a equipa espera que, com este conjunto de dados, «haja menos incerteza no futuro quando forem encontrados doentes com uma nova variante». Os betabloqueantes são muito eficazes contra esta doença, e recomenda-se aos doentes que evitem certos medicamentos que podem desencadear um ritmo anormal, mas o objetivo é identificar os portadores precocemente. O estudo não indica uma data para a entrada do mapa na prática clínica de rotina.
The method is now meant to scale up. Glazer said the team is working to study "not just one or two genes over a decade, but several per year." The work was carried out by the CardioVar Consortium, a multi-institutional effort to map genetic variations affecting heart function, and draws on the Vanderbilt Center for Arrhythmia Research and Therapeutics, directed by Bjorn Knollmann.
O método deverá agora ser ampliado. Glazer afirmou que a equipa trabalha para estudar «não apenas um ou dois genes ao longo de uma década, mas vários por ano». O trabalho foi realizado pelo Consórcio CardioVar, um esforço multi-institucional para mapear as variações genéticas que afetam a função cardíaca, e apoia-se no Centro Vanderbilt de Investigação e Terapêutica das Arritmias, dirigido por Bjorn Knollmann.