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Inside a cell, a virus hides in plain sight. For Zika and chikungunya, two mosquito-borne viruses whose genetic material is RNA, scientists have largely been left in the dark about what happens after infection, because few tools can follow the virus as it moves through a living cell. At Penn State, a team led by Joyce Jose, associate professor of biochemistry and molecular biology, has now filmed the viral RNA of both viruses moving inside live infected cells in the laboratory.
Dentro de uma célula, o vírus esconde-se à vista de todos. No caso do Zika e do chikungunya, dois vírus transmitidos por mosquitos cujo material genético é ARN, os cientistas têm estado em grande medida às escuras sobre o que acontece depois da infeção, porque poucas ferramentas permitem seguir o vírus ao longo do seu percurso no interior de uma célula viva. Na Penn State, uma equipa liderada por Joyce Jose, professora associada de bioquímica e biologia molecular, filmou agora o ARN viral dos dois vírus a deslocar-se no interior de células vivas infetadas, em laboratório.
The key is a tag called Mango-II, a short sequence of DNA or RNA inserted directly into the virus's genome. It folds into shapes on the single-stranded viral RNA and binds to a stain that glows bright green under the microscope. When the virus enters its double-stranded replication stage, the glow goes dark. Placing the tag was the hard part: the genome is so compact that almost all of it is essential, and the usual insertion site would stop the virus from replicating. The team put the tag in the protein-coding region instead, something that had not been done before to visualize viral RNA. According to the team, the tag does not affect the virus's life cycle.
A chave é uma marca chamada Mango-II, uma sequência curta de ADN ou ARN inserida diretamente no genoma do vírus. Esta dobra-se em formas sobre o ARN viral de cadeia simples e liga-se a um corante que brilha em verde intenso ao microscópio. Quando o vírus entra na fase de replicação de cadeia dupla, o brilho apaga-se. A colocação da marca foi a parte difícil: o genoma é tão compacto que quase todo ele é essencial, e o local de inserção habitual impediria o vírus de se replicar. A equipa colocou então a marca na região que codifica proteínas, algo que nunca tinha sido feito para visualizar o ARN viral. Segundo a equipa, a marca não afeta o ciclo de vida do vírus.
The two viruses moved differently. Zika's RNA is anchored to the endoplasmic reticulum, the cell's main manufacturing and transport network, whereas chikungunya's RNA travels more widely and more rapidly along the plasma membrane. Jose compares the older tools to a photograph: electron microscopy captures fixed images and loses the moment-to-moment interactions. Live imaging, she says, is "the difference between a photograph and a video." The team says the movement patterns matched what earlier published studies had described.
Os dois vírus deslocaram-se de maneira diferente. O ARN do Zika está ancorado ao retículo endoplasmático, a principal rede de produção e transporte da célula, ao passo que o ARN do chikungunya viaja de forma mais ampla e mais rápida ao longo da membrana plasmática. Jose compara as ferramentas mais antigas a uma fotografia: a microscopia eletrónica capta imagens fixas e perde as interações momento a momento. A imagem em tempo real, afirma, é «a diferença entre uma fotografia e um vídeo». A equipa diz que os padrões de movimento coincidem com o que estudos publicados anteriormente tinham descrito.
The same tag also served as a fishing line. Once the researchers extracted the tagged viral RNA from infected cells, they identified, after comparing against two controls, more than 200 host proteins that interacted with Zika virus with high confidence, and a smaller set for chikungunya. 132 host factors are shared by the two viruses. These are the cell proteins the viruses rely on to survive, and each one is a possible point where a drug could interrupt the infection.
A mesma marca funcionou também como um anzol. Depois de extraírem o ARN viral marcado das células infetadas, os investigadores identificaram, após a comparação com dois controlos, mais de 200 proteínas do hospedeiro que interagiam com o vírus Zika com elevada confiança, e um conjunto menor no caso do chikungunya. 132 fatores do hospedeiro são partilhados pelos dois vírus. Trata-se das proteínas celulares de que os vírus dependem para sobreviver, e cada uma delas é um possível ponto onde um medicamento poderá interromper a infeção.
For patients, the gain is indirect and far off. Jose notes there are currently no good antiviral treatments for either infection. The study does not announce a drug or a date, and its experiments were run in commercially available human cells in the lab. What it gives antiviral researchers is a map of who, what, where and when the virus uses the host cell, drawn from a method that leaves the infection intact. Jose says it could be applied to dengue, hepatitis C and rhinovirus. The team, by her account, spent eight to nine years building toward this live imaging.
Para os doentes, o benefício é indireto e ainda distante. Jose observa que não existem atualmente bons tratamentos antivirais para nenhuma das duas infeções. O estudo não anuncia nenhum medicamento nem nenhuma data, e as experiências foram realizadas em células humanas disponíveis comercialmente, em laboratório. O que oferece aos investigadores de antivirais é um mapa do quem, do quê, do onde e do quando o vírus utiliza a célula hospedeira, obtido com um método que deixa a infeção intacta. Jose afirma que a técnica poderá ser aplicada ao dengue, à hepatite C e ao rinovírus. Segundo ela, a equipa dedicou oito a nove anos a chegar a esta imagem em tempo real.