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A liver with too much fat, a body that no longer responds well to insulin, and a disease that often gives no warning until scarring has set in: that is the everyday reality of the condition the researchers set out to understand. In a series of experiments, a team from the University of Barcelona found that mice without the ENT1 protein were markedly shielded from it. Their livers accumulated less fat, showed less inflammation and developed less fibrosis than those of ordinary mice.
Um fígado com excesso de gordura, um corpo que já não responde bem à insulina e uma doença que muitas vezes não dá sinais de alarme até que a cicatrização já esteja instalada: é esta a realidade quotidiana da condição que os investigadores quiseram compreender. Numa série de experiências, uma equipa da Universidade de Barcelona constatou que os ratinhos sem a proteína ENT1 estavam claramente protegidos. Os seus fígados acumulavam menos gordura, apresentavam menos inflamação e desenvolviam menos fibrose do que os dos ratinhos normais.
ENT1 is a transporter, a protein that opens a gate in the membrane of liver cells and lets in small molecules called nucleosides. One of them, adenosine, plays a role in calming inflammation and in how cells cope with stress. When the researchers removed ENT1, the adenosine levels in the liver fell, and the animals were protected against the three hallmarks of the disease. The same mice also showed better glucose tolerance and greater insulin sensitivity, a sign that the effect may reach the whole body and not only the liver.
A ENT1 é um transportador, uma proteína que abre uma porta na membrana das células hepáticas e deixa entrar pequenas moléculas denominadas nucleósidos. Uma delas, a adenosina, desempenha um papel na atenuação da inflamação e na forma como as células lidam com o stress. Quando os investigadores retiraram a ENT1, os níveis de adenosina no fígado diminuíram, e os animais ficaram protegidos contra as três marcas características da doença. Os mesmos ratinhos apresentaram também uma melhor tolerância à glicose e uma maior sensibilidade à insulina, sinal de que o efeito pode estender-se ao organismo inteiro e não apenas ao fígado.
The story gets more complicated in human tissue. Analysing liver biopsies from patients and gene expression databases, the team found that ENT1 activity is higher in the early stages of the disease and decreases as it progresses, a pattern seen in both humans and mice. The authors suggest that in the early phase, more ENT1 could pull more adenosine into the liver, which would fit with how the disease starts and advances. In people with early-stage MASLD, higher liver ENT1 was linked to higher insulin levels and a higher HOMA-IR index, a standard measure of insulin resistance.
A história complica-se no tecido humano. Ao analisar biópsias hepáticas de doentes e bases de dados de expressão génica, a equipa constatou que a atividade da ENT1 é mais elevada nas fases iniciais da doença e diminui à medida que esta progride, um padrão observado tanto em humanos como em ratinhos. Os autores sugerem que, na fase inicial, uma maior quantidade de ENT1 poderia atrair mais adenosina para o fígado, o que encaixaria com a forma como a doença começa e avança. Em pessoas com MASLD em fase inicial, um nível mais elevado de ENT1 no fígado estava associado a níveis mais altos de insulina e a um índice HOMA-IR mais elevado, uma medida habitual de resistência à insulina.
For patients, the immediate change is nothing: this is basic research, and the authors say ENT1's potential use in MASLD "still requires much more research, particularly in humans and with larger cohorts". What makes the finding worth watching is that the target is not new territory. Drugs able to inhibit ENT1 already exist, and some are in various phases of clinical development, which could shorten the path if the protein proves its value in people. The people who would benefit first would be those in the early stages of fatty liver disease, the window the data point to, but the sources give no timeline and no sign yet of when, or whether, a treatment could reach them.
Para os doentes, a mudança imediata é nenhuma: trata-se de investigação fundamental, e os autores afirmam que a eventual utilização da ENT1 na MASLD «ainda exige muito mais investigação, sobretudo em humanos e com coortes maiores». O que torna a descoberta digna de atenção é que o alvo não é um território novo. Já existem fármacos capazes de inibir a ENT1, e alguns encontram-se em diferentes fases de desenvolvimento clínico, o que poderia encurtar o caminho caso a proteína se revele útil em pessoas. As pessoas que beneficiariam primeiro seriam as que estão nas fases iniciais da doença hepática gordurosa, a janela que os dados apontam, mas as fontes não indicam qualquer calendário nem sinal, por enquanto, de quando, ou se, um tratamento poderá chegar até elas.