Dieta rica en grasa reduce PQBP1 en el cerebro y daña la cognición en ratones

En la corteza cerebral de ratones alimentados con una dieta rica en grasas, el equipo dirigido por Hitoshi Okazawa encontró menos de una sola proteína: PQBP1. La corteza cerebral es la región del cerebro que sustenta las funciones cognitivas, y la caída de esta proteína bastó para alterar la comunicación entre las neuronas.

Se sabe que las dietas ricas en calorías contribuyen a la obesidad y a trastornos metabólicos como la diabetes. Cada vez hay más pruebas de que también afectan al cerebro, y diversos estudios las han relacionado con un peor rendimiento cognitivo y un mayor riesgo de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. Investigaciones anteriores apuntaban a la inflamación y a la resistencia a la insulina, pero los cambios dentro de las neuronas que están detrás de este daño seguían siendo poco conocidos. La PQBP1 ayuda a explicar parte de esa laguna: regula el empalme alternativo del ARN, un proceso mediante el cual un mismo gen puede producir distintas transcripciones de ARN y, potencialmente, distintas versiones de proteínas.

Para comprobar qué provocaba en las neuronas el menor nivel de PQBP1, los investigadores emplearon la secuenciación de ARN para comparar ratones alimentados con una dieta rica en grasas durante una o seis semanas con ratones que carecían de PQBP1 en sus neuronas. Ambos grupos mostraron cambios de empalme compartidos en genes específicos relacionados con la función sináptica. Otros experimentos demostraron que este empalme anómalo provocaba alteraciones en la estructura y la función de las sinapsis, junto con deterioro cognitivo. El estudio vincula la caída de la PQBP1 con la supresión de la transcripción del gen de la PQBP1 mediada por el PPARγ, e implica a la señalización relacionada con la insulina como posible mecanismo previo.

El equipo comprobó después si el daño podía revertirse. La pioglitazona, un fármaco para la diabetes que activa el PPARγ, restauró los niveles de PQBP1 en ratones alimentados con grasa, corrigió el empalme anómalo de genes clave de las sinapsis y mejoró los resultados sinápticos y cognitivos. La terapia génica para restablecer la PQBP1 también corrigió los déficits sinápticos y cognitivos, y restablecer algunos genes situados aguas abajo tuvo efectos beneficiosos. Todo lo aquí expuesto procede de ratones, y el estudio se publicó en Molecular Psychiatry el 12 de septiembre de 2026.

Para las personas, el estudio todavía no cambia nada en la práctica clínica. Lo que ofrece es un objetivo concreto: el empalme dependiente de PQBP1, que los autores describen como una posible vía para intervenciones en afecciones que implican disfunción cognitiva. El equipo de Okazawa afirma que se necesitan más investigaciones para traducir estos hallazgos en estrategias terapéuticas, y no ofrece ningún calendario ni informa de ningún ensayo en humanos. La pioglitazona ya se utiliza contra la diabetes, pero estos experimentos la probaron únicamente en ratones alimentados con una dieta rica en grasas.