Dieta grassa riduce PQBP1 cerebrale e altera la cognizione nei topi

Nella corteccia cerebrale di topi alimentati con una dieta ricca di grassi, il team guidato da Hitoshi Okazawa ha riscontrato una minore quantità di una sola proteina: PQBP1. La corteccia cerebrale è la regione del cervello che sostiene le funzioni cognitive, e il calo di questa proteina è stato sufficiente a disturbare il modo in cui i neuroni comunicano tra loro.

Le diete ricche di calorie sono note per contribuire all'obesità e a disturbi metabolici come il diabete. Crescono le prove che esse incidano anche sul cervello, e alcuni studi le hanno collegate a prestazioni cognitive scadenti e a un aumento del rischio di malattie neurodegenerative come la malattia di Alzheimer. Ricerche precedenti avevano indicato infiammazione e resistenza all'insulina, ma i cambiamenti all'interno dei neuroni alla base di questo danno restavano poco chiari. PQBP1 contribuisce a spiegare in parte questa lacuna: regola lo splicing alternativo dell'RNA, un processo con cui un gene può produrre trascritti di RNA diversi e, potenzialmente, versioni diverse di una proteina.

Per capire che cosa abbia comportato il livello più basso di PQBP1 nei neuroni, i ricercatori hanno usato il sequenziamento dell'RNA per confrontare topi alimentati con una dieta ricca di grassi per una o sei settimane con topi privi di PQBP1 nei neuroni. Entrambi i gruppi hanno mostrato alterazioni comuni dello splicing in geni specifici legati alla funzione sinaptica. Ulteriori esperimenti hanno dimostrato che questo splicing anomalo portava ad anomalie nella struttura e nella funzione delle sinapsi, insieme a un deficit cognitivo. Lo studio collega il calo di PQBP1 alla soppressione della trascrizione del gene PQBP1 mediata da PPARγ e indica la segnalazione legata all'insulina come possibile meccanismo a monte.

Il team ha poi verificato se il danno potesse essere invertito. La pioglitazone, un farmaco per il diabete che attiva PPARγ, ha ripristinato i livelli di PQBP1 nei topi alimentati con una dieta ricca di grassi, ha corretto lo splicing anomalo di geni chiave delle sinapsi e ha migliorato gli esiti sinaptici e cognitivi. Anche una terapia genica volta a ripristinare PQBP1 ha corretto i deficit sinaptici e cognitivi, e il ripristino di alcuni geni a valle ha avuto effetti benefici. Tutto ciò che viene riportato qui proviene dai topi, e lo studio è stato pubblicato su Molecular Psychiatry il 12 settembre 2026.

Per le persone, lo studio non cambia ancora nulla nella pratica clinica. Offre invece un bersaglio preciso: lo splicing dipendente da PQBP1, che gli autori descrivono come una possibile via per interventi destinati a condizioni che comportano disfunzioni cognitive. Il team di Okazawa afferma che sono necessarie ulteriori ricerche per tradurre questi risultati in strategie terapeutiche, e non indica alcuna tempistica né segnala sperimentazioni sull'uomo. La pioglitazone è già utilizzata per il diabete, ma questi esperimenti l'hanno testata soltanto su topi alimentati con una dieta ricca di grassi.