Régime gras : chute de PQBP1 et troubles cognitifs chez la souris

Dans le cortex cérébral de souris nourries avec un régime riche en graisses, l'équipe dirigée par Hitoshi Okazawa a constaté la présence d'une seule protéine en moindre quantité : PQBP1. Le cortex cérébral est la région du cerveau qui soutient les fonctions cognitives, et la baisse de cette protéine a suffi à perturber la manière dont les neurones communiquent.

Les régimes riches en calories sont connus pour contribuer à l'obésité et aux troubles métaboliques comme le diabète. De plus en plus de données suggèrent qu'ils affectent aussi le cerveau, et des études les ont associés à de moins bonnes performances cognitives et à un risque accru de maladies neurodégénératives, comme la maladie d'Alzheimer. Les recherches antérieures pointaient l'inflammation et la résistance à l'insuline, mais les modifications à l'intérieur des neurones à l'origine de ces dégâts restaient mal comprises. PQBP1 permet d'expliquer une partie de ce manque : elle régule l'épissage alternatif des ARN, un processus par lequel un gène peut produire différents transcrits d'ARN et, potentiellement, différentes versions de protéines.

Pour observer l'effet de la baisse de PQBP1 sur les neurones, les chercheurs ont utilisé le séquençage d'ARN afin de comparer des souris nourries avec un régime riche en graisses pendant une ou six semaines à des souris privées de PQBP1 dans leurs neurones. Les deux groupes présentaient des modifications d'épissage communes dans des gènes précis impliqués dans la fonction synaptique. D'autres expériences ont montré que cet épissage anormal entraînait des anomalies de la structure et du fonctionnement des synapses, ainsi qu'une altération cognitive. L'étude relie la baisse de PQBP1 à une transcription supprimée du gène de PQBP1 médiée par PPARγ, et elle implique une signalisation liée à l'insuline comme mécanisme possible en amont.

L'équipe a ensuite vérifié si ces dégâts pouvaient être inversés. La pioglitazone, un médicament contre le diabète qui active PPARγ, a rétabli les niveaux de PQBP1 chez les souris nourries avec un régime gras, a corrigé l'épissage anormal de gènes clés des synapses, et a amélioré les résultats synaptiques et cognitifs. Une thérapie génique visant à rétablir PQBP1 a également corrigé les déficits synaptiques et cognitifs, et la restauration de certains gènes en aval a eu des effets bénéfiques. Tous les résultats rapportés ici proviennent de souris, et l'étude a été publiée dans Molecular Psychiatry le 12 septembre 2026.

Pour les patients, l'étude ne change encore rien au quotidien médical. Elle offre en revanche une cible précise : l'épissage dépendant de PQBP1, que les auteurs décrivent comme une voie potentielle vers des interventions pour les affections impliquant un dysfonctionnement cognitif. L'équipe de Okazawa indique que des recherches supplémentaires sont nécessaires pour transformer ces résultats en stratégies thérapeutiques ; elle ne donne aucun calendrier et ne fait état d'aucun essai chez l'humain. La pioglitazone est déjà utilisée contre le diabète, mais ces expériences ne l'ont testée que chez des souris nourries avec un régime riche en graisses.