Bloquer EFHD1 réduit jusqu'à 60 % la fibrose hépatique chez la souris

Un régime riche en graisses et en sucres a laissé certains foies de souris enflammés et marqués par la fibrose. Mais lorsque des chercheurs de l'Université de l'Utah ont bloqué une protéine appelée EFHD1, les marqueurs de l'inflammation et de la fibrose hépatiques ont diminué de 30 % à 60 % environ dans des modèles murins de lésions et des organoïdes hépatiques humains, des structures cultivées en laboratoire qui reproduisent certaines fonctions de l'organe.

Cette découverte comble une lacune dans la compréhension de la maladie métabolique du foie liée à l'obésité. L'excès de graisse touche des centaines de millions de personnes dans le monde, mais seule une partie des cas de stéatose hépatique évolue vers des lésions, une fibrose, puis une défaillance du foie. Des travaux antérieurs avaient établi un lien entre des variants génétiques humains augmentant EFHD1 et les lésions hépatiques, mais pas avec l'accumulation de graisse dans le foie elle-même.

Le mécanisme se situe à l'intérieur de la cellule. EFHD1 relie les mitochondries — les structures qui contribuent à la production d'énergie cellulaire — au réticulum endoplasmique, un compartiment cellulaire voisin, et favorise la division des mitochondries. Lorsque les souris ont reçu un régime riche en graisses et en sucres, l'augmentation des niveaux d'EFHD1 a entraîné une division excessive. Les mitochondries ont alors laissé fuir de l'ARN double brin dans la cellule, où celui-ci ressemblait à des molécules libérées lors d'une infection par des virus tels que celui de l'hépatite C.

Le foie a réagi comme s'il était attaqué par un virus. Cette voie antivirale, utile contre une véritable infection, a au contraire mis à l'arrêt des cellules hépatiques saines mais fragilisées et aggravé les lésions. La suppression d'EFHD1 a produit des mitochondries longues, semblables à des filaments, plutôt que les formes compactes en haricot observées dans les cellules hépatiques ordinaires, ce qui laisse penser qu'une division moins fréquente pourrait empêcher la fuite d'ARN.

Qu'est-ce qui change en pratique ? EFHD1 ouvre une deuxième piste thérapeutique possible, en complément des médicaments qui ciblent le métabolisme des lipides et ne permettent souvent de traiter que partiellement les lésions hépatiques. L'équipe de l'Université de l'Utah met au point des traitements visant à réduire EFHD1, et les souris dépourvues de cette protéine présentaient une activité, une prise de poids et d'autres paramètres métaboliques normaux. Ces travaux restent précliniques : les bénéfices rapportés proviennent de souris et d'organoïdes humains, pas de patients, et aucun traitement ni résultat clinique chez l'humain n'est rapporté.