Chez la souris, les tumeurs reprogramment les graisses du foie

Chez des souris porteuses de tumeurs, le combat se jouait loin de la tumeur elle-même. Des chercheurs dirigés par Yibin Kang et Yong Tang à Ludwig Princeton ont découvert que des particules libérées par les tumeurs peuvent reprogrammer le métabolisme des graisses dans le foie, affaiblissant les lymphocytes T CD8+, les cellules immunitaires qui attaquent le cancer. Ces travaux ont été publiés dans Cell Metabolism.

Le mécanisme commence avec des vésicules extracellulaires, de minuscules structures entourées d’une membrane que les tumeurs libèrent dans la circulation sanguine. Elles transmettent des signaux moléculaires aux cellules immunitaires présentes dans le foie, incitant ces cellules à perturber le traitement normal des graisses. Une cascade de signalisation impliquant la métadhérine, une protéine codée par le gène MTDH, contribue ensuite à l’accumulation de graisses dans le foie et à l’augmentation des taux de lipides dans le sang. Cet environnement riche en lipides réduit les capacités et l’efficacité antitumorale des lymphocytes T CD8+.

Les chercheurs ont passé deux ans à tenter de déterminer pourquoi la perturbation de MTDH produisait un effet immunitaire. Des expériences de transplantation de moelle osseuse ont montré que le bénéfice nécessitait une perturbation de MTDH à la fois dans les cellules hépatiques et dans les lymphocytes T CD8+, et pas dans une seule de ces populations cellulaires. Dans des modèles précliniques, la perte coordonnée de MTDH a réduit la croissance et les métastases tumorales, et rendu les lymphocytes T infiltrant les tumeurs moins susceptibles de mourir par apoptose programmée.

Qu’est-ce qui change en pratique ? Si ce mécanisme peut un jour être transposé à l’humain, un traitement ciblant MTDH pourrait agir sur deux fronts à la fois : rétablir le traitement des graisses par le foie tout en renforçant les cellules immunitaires au sein des tumeurs. Chez la souris, cette combinaison a également amélioré les effets du blocage des checkpoints anti-PD-1, une immunothérapie conçue pour stimuler la réponse des lymphocytes T CD8+.

Les limites sont claires. Les résultats rapportés proviennent de souris et de plusieurs modèles de cancer, et non de patients. L’étude présente également MTDH comme une cible potentielle, et non comme un médicament disponible. Son intérêt repose sur de précédents résultats obtenus chez la souris, selon lesquels la perte de MTDH ne semblait pas provoquer d’effets nocifs et protégeait contre l’obésité et la stéatose hépatique induites par l’alimentation ; la validité de ce profil de sécurité chez l’humain reste à tester.