En labo, la kétamine se lie aux récepteurs opioïdes humains

Dans un laboratoire refroidi à moins de -148°F, des chercheurs ont congelé des récepteurs opioïdes humains dans de l’éthane liquide, piégeant ainsi la kétamine et son proche parent chimique, la phencyclidine (PCP). La microscopie électronique en transmission a ensuite assemblé ces clichés en structures 3D à l’échelle atomique, montrant comment les molécules se logent dans les récepteurs.

Les images ont montré que la kétamine et la PCP se liaient directement aux récepteurs opioïdes humains mu et kappa, plutôt que de les influencer simplement à distance. Toutes deux se sont installées dans le site orthostérique, la principale poche de liaison également utilisée par les endorphines et les opioïdes classiques comme la morphine. Leur liaison était moins étroite : la kétamine et la PCP s’appuyaient sur des interactions hydrophobes plutôt que sur le pont salin solide qui ancre les opioïdes classiques.

Les structures ont également identifié deux gardiens moléculaires, les acides aminés Y139 et I290. Ceux-ci doivent s’écarter avant que la kétamine ou la PCP puisse entrer dans la poche. Chez la souris, la conséquence biologique était visible : la naloxone bloquait l’effet analgésique de la kétamine, tout comme l’aticaprant, un bloqueur spécifique des récepteurs kappa, ce qui indique que les récepteurs opioïdes contribuent directement à cet effet chez l’animal vivant.

Cette découverte ajoute un mécanisme opioïde à l’action mieux connue de la kétamine sur les NMDAR, ou récepteurs du N-méthyl-D-aspartate, des récepteurs majeurs du cerveau. Les médecins avaient déjà observé que la naltrexone, un médicament qui bloque les opioïdes, pouvait supprimer les effets antidépresseurs rapides de la kétamine, mais les scientifiques divergeaient sur la question de savoir si la kétamine touchait le principal site de liaison des opioïdes ou agissait indirectement.

Concrètement, la carte atomique fournit aux concepteurs de médicaments une cible pour préserver les effets rapides de la kétamine contre la douleur et la dépression résistante aux traitements, tout en réduisant les hallucinations, les effets cognitifs indésirables et le potentiel de mésusage. Cette possibilité reste un objectif de recherche, et non un traitement disponible : les données présentées ici proviennent de récepteurs purifiés cultivés dans des cellules d’insectes et d’expériences menées sur des souris, tandis que la publication dans la revue fournit les bases structurelles de la prochaine étape de conception de médicaments.