Les organoïdes humains relient Alu aux dommages neuronaux

Dans des organoïdes cérébraux humains, une infime modification de l'ADN a provoqué une importante perturbation cellulaire. Des chercheurs dirigés par la Dre Mi-Ok Lee et la Dre Mi-Young Son, du Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology, en Corée du Sud, ont modélisé une délétion de l'exon 17 du gène SPAST associée à des patients et constaté que l'agrégation de la bêta-amyloïde avait augmenté d'environ 10 fois par rapport aux témoins.

La piste mène aux éléments Alu, de courtes séquences d'ADN présentes chez les primates, notamment les humains et les singes, qui constituent environ 10 % du génome humain. Une recombinaison anormale entre ces éléments peut supprimer l'ADN situé entre eux. Les souris ne possèdent pas d'éléments Alu, ce qui rend ce type d'événement génétique humain difficile à étudier dans les modèles animaux conventionnels.

Dans les organoïdes génétiquement modifiés, le gène SPAST endommagé s'est connecté de manière anormale à son voisin, SLC30A6, créant un transcrit de fusion. Cela a réduit ZnT6, un transporteur de zinc présent dans l'appareil de Golgi — la structure cellulaire qui traite et transporte les protéines et les lipides — à environ la moitié des niveaux normaux. Le zinc s'est alors accumulé anormalement dans le cytoplasme des cellules, tandis que l'appareil de Golgi s'est fragmenté. Le nombre de neurones apoptotiques a augmenté d'environ quatre fois.

L'équipe a pu atténuer plusieurs de ces changements. Un chélateur spécifique du zinc a réduit l'excès de zinc intracellulaire, tandis qu'une autre intervention a empêché la fragmentation du Golgi ; les deux ont restauré la structure de l'appareil de Golgi et réduit les niveaux de bêta-amyloïde, avec une amélioration des anomalies lipidiques et d'autres caractéristiques pathologiques. Ces expériences identifient l'axe ZnT6–Golgi comme une éventuelle cible thérapeutique, mais il s'agit encore de résultats obtenus en laboratoire sur des organoïdes.

Et concrètement ? Le modèle offre aux chercheurs un moyen de tester des traitements contre une forme génétique de neurodégénérescence que les souris reproduisent mal, parce qu'elles ne possèdent pas d'éléments Alu. L'équipe a également constaté une association entre une expression anormale de ZnT6 et la fragmentation du Golgi dans des tissus cérébraux atteints de la maladie d'Alzheimer. Toutefois, seuls deux échantillons de patients se prêtaient à une analyse de l'ARN, et un seul portait le même transcrit de fusion ; la pertinence de ce mécanisme pour la maladie d'Alzheimer sporadique doit donc encore être évaluée sur un plus grand nombre de cas.