L’accumulation protéique pourrait moduler la réponse aux PROTAC

Lors d’expériences en laboratoire menées à l’Université d’Édimbourg, des chercheurs ont modifié la manière dont la β-caténine, une protéine liée au cancer, s’accumulait dans les cellules, puis ont testé un médicament PROTAC contre elle. Le résultat est contrasté : le médicament éliminait plus efficacement la protéine lorsque les cellules ne parvenaient pas à la dégrader que lorsqu’elles la produisaient à un rythme plus élevé.

Les PROTAC — abréviation de « chimères ciblant la protéolyse » — fonctionnent en recrutant le système naturel d’élimination des déchets de la cellule pour détruire une protéine nocive. Cette approche diffère des médicaments classiques, qui bloquent généralement l’activité d’une protéine responsable de la maladie sans la retirer.

L’équipe a constaté qu’une dégradation déficiente n’empêchait pas le PROTAC de faire baisser la β-caténine jusqu’à un niveau minimal similaire, même lorsqu’une plus grande quantité de protéine s’était accumulée. En revanche, lorsque les cellules produisaient continuellement de grandes quantités de β-caténine, les niveaux de protéine restaient élevés après le traitement, car de nouvelles molécules continuaient d’arriver.

Qu’est-ce que cela change concrètement ? Pour les chercheurs en cancérologie qui mettent au point des traitements par PROTAC, mesurer pourquoi une tumeur a accumulé une protéine cible pourrait entrer dans la décision concernant les tumeurs les plus susceptibles de répondre. Cela pourrait favoriser des stratégies thérapeutiques plus personnalisées, même si l’étude n’établit ni un test de sélection des patients ni un bénéfice clinique.

Andrew Wood, responsable scientifique à l’Institute of Genetics and Cancer de l’Université d’Édimbourg, a déclaré que ces travaux pourraient améliorer la compréhension de la manière dont la génétique des tumeurs façonne les réponses à la dégradation ciblée des protéines. Les données proviennent pour l’instant d’expériences en laboratoire utilisant la β-caténine ; ces résultats doivent encore nourrir des recherches au-delà de ce cadre expérimental.