TNBC : une étude préclinique teste une combinaison LOX-DHODH

Dans les laboratoires du MUSC Hollings Cancer Center, des chercheurs ont trouvé une nouvelle façon de mettre les cellules du cancer du sein triple négatif sous pression : les affaiblir d’abord, puis bloquer la voie de fuite dont elles dépendent. La stratégie associait un médicament expérimental qui inhibe la lysyl oxydase, ou LOX, au léflunomide, un médicament approuvé par la FDA, et a nettement bloqué la croissance tumorale dans plusieurs modèles précliniques, sans chimiothérapie.

Le cancer du sein triple négatif, ou TNBC, ne possède pas trois cibles courantes utilisées pour traiter d’autres cancers du sein. La chimiothérapie reste un traitement de première intention, mais le cancer peut s’adapter après une réponse initiale. L’équipe dirigée par le Dr Ozgur Sahin, avec les chercheurs postdoctoraux Dr Burge Ulukan et Dr Ozge Saatci, a étudié les raisons pour lesquelles ces cellules survivent.

LOX était déjà connue pour remodeler les tissus autour des tumeurs. Les chercheurs de MUSC ont découvert qu’elle agit également à l’intérieur des cellules du TNBC, où elle favorise la production d’énergie, maintient des mitochondries saines et protège les cellules du stress. Le blocage de LOX a perturbé ces systèmes et rendu les cellules cancéreuses plus vulnérables.

Les cellules affaiblies se sont alors davantage appuyées sur DHODH, une protéine qui contrôle une défense de secours contre la ferroptose — une forme de mort cellulaire provoquée par des dommages toxiques à l’intérieur de la cellule. Le blocage simultané de LOX et de DHODH a entraîné l’accumulation de molécules nocives jusqu’à provoquer la ferroptose des cellules cancéreuses. Le léflunomide assurait le second blocage.

Concrètement, le résultat ouvre la voie à une possible stratégie sans chimiothérapie pour les tumeurs devenues résistantes à la chimiothérapie, y compris celles représentées dans des modèles précliniques dérivés de patients. La combinaison n’a provoqué ni perte de poids importante ni signes de toxicité rénale ou hépatique dans ces modèles et s’est montrée plus efficace que l’association de l’inhibiteur de LOX à une chimiothérapie standard. Mais il s’agit de résultats obtenus en laboratoire et dans des modèles précliniques ; l’étude ne démontre pas que cette approche fonctionne chez les patients.