Yale : une plateforme relie condensats et troubles neurodéveloppementaux

Des images de cellules cultivées montrent des condensats biomoléculaires aberrants (verts) rassemblés à l’intérieur des noyaux cellulaires. Le Schlieker Laboratory a maintenant conçu CondenScreen, une plateforme qui relie ces amas anormaux aux troubles neurodéveloppementaux et recherche des molécules susceptibles d’empêcher leur accumulation.

La plateforme repose sur MLF2, une protéine que l’équipe a identifiée comme biomarqueur des condensats pathologiques. Contrairement aux marqueurs liés à une maladie particulière, MLF2 apparaît dans des condensats dysfonctionnels de différentes natures, offrant aux chercheurs un signal commun à suivre. C’est important, car le même comportement cellulaire a déjà été associé à des maladies neurodégénératives, dont la dégénérescence frontotemporale, la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer.

En collaboration avec le Yale Center for Molecular Discovery, les chercheurs ont supprimé chacun des 20 000 gènes de cellules humaines cultivées, un par un, puis ont observé les cellules par imagerie afin de déterminer quelles modifications empêchaient la formation de condensats anormaux. Plusieurs des principaux gènes candidats étaient associés à des troubles neurodéveloppementaux, dont la microcéphalie. Le résultat a également révélé une différence frappante dans le calendrier : les condensats peuvent s’accumuler pendant des décennies dans les maladies neurodégénératives, tandis que les troubles neurodéveloppementaux apparaissent en quelques mois.

CondenScreen a également testé près de 2 000 petites molécules dans des modèles cellulaires de dystonie DYT1, un grave trouble moteur qui apparaît souvent pendant l’enfance. Plusieurs composés prometteurs ont réduit l’accumulation de condensats pathologiques, et ces composés sont déjà approuvés par la Food and Drug Administration américaine. Les chercheurs criblent maintenant des dizaines de milliers de composés supplémentaires, même s’il reste difficile de déterminer si les condensats sont à l’origine de la maladie ou s’ils n’en sont que des témoins passifs.

Qu’est-ce que cela change en pratique ? Les chercheurs disposent d’une méthode commune pour rechercher les mécanismes pathologiques et les candidats-médicaments lorsque les protéines impliquées sont difficiles à cibler avec la pharmacologie traditionnelle. La prochaine étape de Yale consiste à étudier les gènes candidats de CondenScreen dans des organoïdes cérébraux — de minuscules modèles tridimensionnels cultivés en laboratoire — car il est impossible d’examiner directement le cerveau d’un enfant de cette manière. Les données restent limitées aux modèles de laboratoire, mais la plateforme est accessible au public et offre au secteur une voie allant des indices cellulaires aux traitements.