Bloccare la via della beta-amiloide previene il dolore cronico nei topi

Un'iniezione nella zampa posteriore, progettata per simulare una lesione dei tessuti, ha permesso ai ricercatori dell'University of California, Irvine, di osservare il momento in cui il dolore può cambiare direzione. A distanza di giorni dalla lesione, bloccare una via della beta-amiloide nel midollo spinale ha impedito ai topi di sviluppare dolore cronico, mentre la loro risposta iniziale alla lesione è rimasta intatta. Daniele Piomelli, professore di anatomia e neurobiologia di chiara fama, ha guidato lo studio pubblicato su Science Translational Medicine.

Normalmente, gli oligodendrociti — cellule che mantengono la mielina, l'isolamento grasso attorno alle fibre nervose — contribuiscono a proteggere la struttura di queste fibre. Dopo la lesione, hanno ridotto i componenti necessari a produrre la mielina. Le fibre nervose vicine hanno quindi perso la propria integrità strutturale e i neuroni hanno prodotto proteine precursori dell'amiloide da cui deriva la beta-amiloide 42. Il frammento è aumentato nel midollo spinale proprio quando il dolore temporaneo si è trasformato nell'ipersensibilità persistente usata per rappresentare il dolore cronico nei topi.

Per distinguere la causa dalla coincidenza, il team di Piomelli è intervenuto in diversi modi. I ricercatori hanno studiato topi geneticamente modificati privi della proteina precursore dell'amiloide, hanno usato un anticorpo per neutralizzare la beta-amiloide, hanno testato tre farmaci chimicamente distinti e hanno rimosso un gene necessario alla produzione della proteina precursore dell'amiloide. In tutti i casi, intervenire sulla via della beta-amiloide durante la finestra iniziale ha impedito il dolore persistente senza cancellare la risposta acuta alla lesione. Anche i topi privi dell'enzima a monte amidasi acida N-aciletanolamminica esclusivamente negli oligodendrociti sono risultati protetti, compreso in un modello separato di lesione nervosa.

In concreto, la scoperta indica un possibile cambiamento nella tempistica, più che semplicemente un altro antidolorifico. Quasi tutti i trattamenti attuali puntano al dolore dopo che è diventato cronico; se la stessa via sarà confermata nell'uomo, una terapia futura potrebbe intervenire durante una breve finestra successiva alla lesione, mentre il processo è ancora reversibile. Per i pazienti di oggi, tuttavia, lo studio non offre alcun trattamento consolidato: le prove provengono dai topi e i ricercatori devono ancora stabilire se la via opera nell'uomo e se può essere colpita in sicurezza.

Il legame con l'amiloide apre anche una seconda linea di ricerca. A distanza di mesi dalla lesione, i topi hanno sviluppato depositi nel midollo spinale simili alle placche associate all'Alzheimer, suggerendo che il dolore cronico e le malattie neurodegenerative possano condividere più meccanismi biologici di quanto si pensasse. Questa somiglianza non trasforma i farmaci contro l'Alzheimer in trattamenti per il dolore: Piomelli ha dichiarato che i medicinali esistenti contro l'Alzheimer o contro l'amiloide non dovrebbero essere usati off-label per il dolore.