Nei topi, una via cerebrale legata all’aumento di peso da clozapina

All’UT Southwestern Medical Center, topi femmine passati a una dieta con lo stesso apporto nutrizionale contenente clozapina hanno iniziato a mangiare di più, soprattutto di notte. Nell’arco di 12 settimane hanno accumulato grasso e i ricercatori hanno ricondotto gran parte di questa risposta a una via di segnalazione MC4R-Kir7.1 nel cervello, una possibile strada per attenuare un effetto collaterale metabolico di un farmaco usato contro la schizofrenia resistente al trattamento.

Il team di Chen Liu si è concentrato sui neuroni MC4R nell’ipotalamo paraventricolare, una regione cerebrale coinvolta nel controllo dell’appetito. Questi neuroni contribuiscono a sopprimere l’assunzione di cibo. Kir7.1, un canale del potassio presente nelle stesse cellule, agisce come un freno elettrico: quando si apre, i neuroni diventano meno attivi e il loro segnale di soppressione dell’appetito si indebolisce. Nei topi, clozapina e risperidone hanno soppresso questa attività, mentre ziprasidone, che ha meno probabilità di causare aumento di peso, non lo ha fatto.

I ricercatori hanno quindi testato alcuni modi per interrompere il circuito. La rimozione di Kir7.1 soltanto dai neuroni che esprimono MC4R ha ridotto nettamente l’aumento di peso indotto dalla clozapina, senza indebolire l’effetto della clozapina in un test standard dell’attività antipsicotica nei topi. Setmelanotide, un farmaco che attiva MC4R approvato per alcune rare forme genetiche di obesità, ha ridotto l’assunzione di cibo e il peso corporeo nei topi trattati con clozapina. Nei topi che avevano già sviluppato obesità, il bloccante sperimentale di Kir7.1 ML418 ha ridotto l’assunzione di cibo, il peso corporeo e la massa grassa, migliorando anche la tolleranza al glucosio.

In pratica, il risultato immediato è l’individuazione di un bersaglio biologico più chiaro, non di una nuova prescrizione. Per le persone che dipendono dalla clozapina, il possibile beneficio è un futuro trattamento aggiuntivo capace di ridurne il peso metabolico preservandone al tempo stesso l’effetto psichiatrico, ma solo se il risultato supererà i test oltre il modello murino. In questo studio setmelanotide è stato testato sui topi e ML418 resta una sostanza sperimentale.

I limiti sono insiti nell’esperimento. Lo studio ha utilizzato topi femmine e la clozapina è stata incorporata nella loro dieta per riprodurre le concentrazioni ematiche riportate nei pazienti. Liu ha inoltre affermato che la via MC4R-Kir7.1 non spiega tutto: i topi hanno comunque preso peso con olanzapina, suggerendo che i farmaci antipsicotici possano raggiungere il sistema di controllo dell’appetito attraverso percorsi diversi. Uno studio complementare guidato da Roger D. Cone all’Università del Michigan ha aggiunto prove strutturali del ruolo di Kir7.1 come regolatore dell’alimentazione, ma il lavoro complessivo resta preclinico.