Via cerebral ligada ao ganho de peso da clozapina em ratinhos

No UT Southwestern Medical Center, ratinhos fêmea que passaram a receber uma dieta com o mesmo valor nutricional e contendo clozapina começaram a comer mais, sobretudo à noite. Ao longo de 12 semanas, ganharam gordura, e os investigadores associaram grande parte dessa resposta a uma via de sinalização MC4R-Kir7.1 no cérebro — uma possível forma de atenuar um efeito secundário metabólico de um medicamento utilizado no tratamento da esquizofrenia resistente ao tratamento.

A equipa de Chen Liu concentrou-se nos neurónios MC4R do hipotálamo paraventricular, uma região do cérebro envolvida no controlo do apetite. Estes neurónios ajudam a suprimir a alimentação. O Kir7.1, um canal de potássio presente nas mesmas células, funciona como um travão eléctrico: quando se abre, os neurónios ficam menos activos e o seu sinal de supressão do apetite enfraquece. Nos ratinhos, a clozapina e a risperidona suprimiram esta actividade, enquanto a ziprasidona, que tem menor probabilidade de provocar aumento de peso, não o fez.

Os investigadores testaram depois formas de interromper o circuito. A eliminação do Kir7.1 apenas dos neurónios que expressam MC4R reduziu significativamente o ganho de peso induzido pela clozapina, sem enfraquecer o efeito da clozapina num teste padrão de actividade antipsicótica em ratinhos. A setmelanotida, um medicamento activador do MC4R aprovado para determinadas formas genéticas raras de obesidade, reduziu a ingestão de alimentos e o peso corporal dos ratinhos tratados com clozapina. Em ratinhos que já tinham desenvolvido obesidade, o bloqueador experimental do Kir7.1 ML418 reduziu a ingestão de alimentos, o peso corporal e a massa gorda, além de melhorar a tolerância à glicose.

Na prática, o resultado imediato é um alvo biológico mais claro, não uma nova receita. Para as pessoas que dependem da clozapina, o potencial benefício seria um futuro tratamento adjuvante capaz de reduzir a sua carga metabólica, preservando simultaneamente o efeito psiquiátrico — mas apenas se a descoberta resistir a testes para além dos ratinhos. A setmelanotida foi testada aqui em ratinhos, e o ML418 continua a ser experimental.

As limitações estão incorporadas na própria experiência. O estudo utilizou ratinhos fêmea, e a clozapina foi incorporada na sua dieta para reproduzir as concentrações sanguíneas registadas nos doentes. Liu afirmou também que a via MC4R-Kir7.1 não explica todo o fenómeno: os ratinhos continuaram a ganhar peso com a olanzapina, o que sugere que os antipsicóticos podem chegar ao sistema de controlo do apetite por vias diferentes. Um estudo complementar liderado por Roger D. Cone, da University of Michigan, acrescentou evidências estruturais de que o Kir7.1 regula a alimentação, mas o trabalho conjunto continua a ser pré-clínico.