Vía cerebral ligada al aumento de peso por clozapina en ratonas

En el Centro Médico UT Southwestern, unas ratonas que pasaron a una dieta de composición nutricional equivalente con clozapina comenzaron a comer más, especialmente por la noche. Durante 12 semanas, acumularon grasa, y los investigadores atribuyeron gran parte de esa respuesta a una vía de señalización MC4R-Kir7.1 en el cerebro, una posible forma de aliviar un efecto secundario metabólico de un medicamento utilizado para la esquizofrenia resistente al tratamiento.

El equipo de Chen Liu se centró en las neuronas MC4R del hipotálamo paraventricular, una región cerebral implicada en el control del apetito. Estas neuronas ayudan a reducir la ingesta. Kir7.1, un canal de potasio presente en las mismas células, actúa como un freno eléctrico: cuando se abre, las neuronas se vuelven menos activas y su señal supresora del apetito se debilita. En las ratonas, la clozapina y la risperidona redujeron esta actividad, mientras que la ziprasidona, que tiene menos probabilidades de provocar aumento de peso, no lo hizo.

A continuación, los investigadores probaron formas de interrumpir el circuito. Eliminar Kir7.1 únicamente de las neuronas que expresan MC4R redujo notablemente el aumento de peso inducido por la clozapina, sin debilitar el efecto de la clozapina en una prueba estándar de actividad antipsicótica en ratonas. Setmelanotide, un fármaco activador de MC4R aprobado para ciertas formas genéticas raras de obesidad, redujo la ingesta y el peso corporal en ratonas tratadas con clozapina. En ratonas que ya habían desarrollado obesidad, el bloqueador experimental de Kir7.1 ML418 redujo la ingesta, el peso corporal y la masa grasa, y mejoró la tolerancia a la glucosa.

En la práctica, el resultado inmediato es una diana biológica más clara, no una nueva receta. Para las personas que dependen de la clozapina, el posible beneficio sería un futuro tratamiento complementario capaz de reducir su carga metabólica y preservar al mismo tiempo su efecto psiquiátrico, pero solo si el hallazgo supera las pruebas más allá de las ratonas. En este estudio, setmelanotide se probó en ratonas y ML418 sigue siendo experimental.

Las limitaciones forman parte del propio diseño del experimento. El estudio utilizó ratonas, y la clozapina se incorporó a su dieta para reproducir las concentraciones sanguíneas registradas en pacientes. Liu también señaló que la vía MC4R-Kir7.1 no explica todo: las ratonas siguieron aumentando de peso con olanzapina, lo que sugiere que los antipsicóticos pueden llegar al sistema de control del apetito por vías diferentes. Un estudio complementario dirigido por Roger D. Cone en la Universidad de Michigan aportó pruebas estructurales adicionales de que Kir7.1 regula la ingesta, pero el conjunto de los trabajos sigue siendo preclínico.