Une voie cérébrale liée à la prise de poids due à la clozapine chez la souris

Au Centre médical UT Southwestern, des souris femelles passées à un régime à composition nutritionnelle équivalente contenant de la clozapine ont commencé à manger davantage, surtout la nuit. Au cours de 12 semaines, elles ont accumulé de la graisse, et les chercheurs ont attribué une grande partie de cette réaction à une voie de signalisation cérébrale MC4R-Kir7.1 — une piste qui pourrait permettre d’atténuer un effet secondaire métabolique d’un médicament utilisé contre la schizophrénie résistante aux traitements.

L’équipe de Chen Liu s’est concentrée sur les neurones MC4R de l’hypothalamus paraventriculaire, une région cérébrale impliquée dans le contrôle de l’appétit. Ces neurones contribuent à inhiber la prise alimentaire. Kir7.1, un canal potassique présent dans ces mêmes cellules, agit comme un frein électrique : lorsqu’il s’ouvre, les neurones deviennent moins actifs et leur signal inhibiteur de l’appétit s’affaiblit. Chez les souris, la clozapine et la rispéridone ont inhibé cette activité, contrairement à la ziprasidone, qui est moins susceptible de provoquer une prise de poids.

Les chercheurs ont ensuite testé des moyens d’interrompre le circuit. La suppression de Kir7.1 uniquement dans les neurones exprimant MC4R a nettement réduit la prise de poids provoquée par la clozapine, sans affaiblir l’effet de la clozapine lors d’un test standard de l’activité antipsychotique chez la souris. Le setmélanotide, un médicament activant MC4R approuvé pour certaines formes génétiques rares d’obésité, a réduit la prise alimentaire et le poids chez les souris traitées à la clozapine. Chez les souris qui avaient déjà développé une obésité, le bloqueur expérimental de Kir7.1 ML418 a réduit la prise alimentaire, le poids et la masse grasse, tout en améliorant la tolérance au glucose.

En pratique, le résultat immédiat est l’identification d’une cible biologique plus précise, et non d’un nouveau traitement. Pour les personnes qui dépendent de la clozapine, le bénéfice potentiel serait, à l’avenir, un traitement complémentaire capable de réduire sa charge métabolique tout en préservant son effet psychiatrique — mais seulement si cette découverte résiste à des essais menés au-delà des modèles murins. Le setmélanotide a été testé ici chez la souris, et le ML418 reste expérimental.

Les limites sont inhérentes à l’expérience. L’étude a utilisé des souris femelles, et la clozapine a été incorporée à leur alimentation afin de reproduire les concentrations sanguines observées chez les patients. Liu a également déclaré que la voie MC4R-Kir7.1 n’expliquait pas tout : les souris ont tout de même pris du poids avec l’olanzapine, ce qui suggère que les antipsychotiques peuvent atteindre le système de contrôle de l’appétit par des voies différentes. Une étude complémentaire dirigée par Roger D. Cone, de l’Université du Michigan, a apporté des éléments structurels supplémentaires en faveur du rôle de régulateur de la prise alimentaire de Kir7.1, mais l’ensemble de ces travaux reste préclinique.