Un score multi-ancestral améliore la prédiction du risque d’Alzheimer

On demande à un nombre calculé à partir de marqueurs ADN d’accomplir une tâche que les précédents scores de risque d’Alzheimer remplissaient de manière inégale : estimer la prédisposition dans différentes populations, et pas seulement chez les personnes d’ascendance européenne. Des chercheurs de Boston University ont mis au point et validé un score de risque polygénique (PRS) multi-ancestral, une estimation chiffrée du risque génétique, et ont constaté qu’il prédisait mieux un diagnostic clinique de maladie d’Alzheimer dans toutes les populations étudiées.

Le modèle a été construit à partir de données de marqueurs génétiques couvrant plus de 63 000 cas d’Alzheimer et 484 000 témoins appariés selon l’âge. Les chercheurs l’ont testé séparément sur 10 612 cas et 16 625 témoins âgés, puis l’ont validé dans un autre groupe d’ascendances mixtes comprenant 1 500 cas et 75 500 témoins âgés. Comparé aux précédents scores fondés sur l’ascendance européenne, le modèle multi-ancestral était particulièrement prédictif chez les participants afro-américains, hispaniques et est-asiatiques.

Le signal du score apparaissait également avant le diagnostic. Un risque génétique plus élevé était associé à une moins bonne mémoire, à des performances inférieures en fonctions exécutives et en langage, à un hippocampe plus petit — la région du cerveau la plus touchée au début de la maladie d’Alzheimer — à l’imagerie par résonance magnétique, ainsi qu’à des taux anormaux d’amyloïde bêta et de tau phosphorylée, ou pTau, dans le liquide céphalorachidien. Les personnes ayant les scores les plus élevés présentaient le déclin cognitif le plus marqué avant l’apparition d’Alzheimer, et l’étude a observé une déviation plus importante de la pTau chez les femmes.

Le changement pratique est simple : un modèle de risque plus fiable d’une ascendance à l’autre pourrait aider les chercheurs à recruter des participants pour des essais cliniques et à étudier les changements biologiques précoces dans des groupes que les anciens modèles représentaient moins fidèlement. Il pourrait également éclairer la recherche sur les interventions et la prévention personnalisées. Le score reste toutefois un résultat de recherche — pas un diagnostic ni un traitement — et les mesures rapportées proviennent de cohortes d’étude, et non d’un service clinique utilisé en routine.

Lindsay A. Farrer, responsable de la génétique biomédicale à la Boston University Chobanian & Avedisian School of Medicine, a identifié la représentation limitée des diverses ascendances dans les études d’association pangénomique sur la maladie d’Alzheimer comme un obstacle majeur. Xiaoling Zhang, professeure associée de médecine dans cette faculté, a déclaré que les liens avec les changements cognitifs et biologiques précoces confortaient l’utilisation du score pour la prédiction du risque à long terme. Les résultats ont été publiés dans Nature Genetics.