La modification de bases augmente KCNQ2 dans des cellules en culture

Une séquence régulatrice du gène KCNQ2 a été inactivée — mais uniquement dans des cellules en culture pour le moment. Des chercheurs de Northwestern Medicine ont utilisé l’édition de bases de l’ADN pour inactiver une séquence régulatrice et ont constaté que les cellules produisaient davantage de protéine fonctionnelle du canal potassique KCNQ2, un résultat qui pourrait étayer une future stratégie thérapeutique contre une forme génétique sévère d’épilepsie.

KCNQ2 agit normalement comme un frein du système nerveux. Le gène code un canal potassique qui contribue à empêcher les neurones de décharger de manière excessive. Des variants nocifs de KCNQ2 peuvent perturber ce système de freinage, provoquant des crises au cours des premiers jours de la vie et contribuant à une altération du développement cérébral, à des retards du développement et à un pronostic neurologique défavorable à long terme.

L’équipe, dirigée par Alfred L. George, Jr., a examiné des jeux de données d’ARN cérébral humain et murin à l’aide de méthodes bioinformatiques et expérimentales. Elle a identifié un cadre de lecture ouvert situé en amont, ou uORF, une région potentiellement codante pour une protéine qui se trouve avant le code principal du gène dans l’ARN messager. Lorsqu’un ribosome — la machinerie cellulaire qui fabrique les protéines — démarre à cet endroit alternatif, il peut s’y arrêter et réduire la production de la principale protéine KCNQ2.

L’inactivation de l’uORF dans des cellules en culture a augmenté la synthèse de la protéine KCNQ2 et renforcé l’activité des canaux potassiques. La source indique également que l’inactivation de l’uORF a diminué les niveaux d’ARNm de KCNQ2. L’équipe de George affirme que la protéine supplémentaire était fonctionnelle, et pas seulement plus abondante. Les chercheurs testent désormais si cet effet se vérifie chez des souris porteuses de variants pathogènes de KCNQ2 ; les travaux publiés ne montrent pas encore de bénéfice chez l’animal ou l’humain.

Qu’est-ce que cela change en pratique ? Ce résultat ne constitue pas un traitement pour les patients aujourd’hui. Si les expériences chez la souris reproduisent les résultats obtenus sur les cellules, cette approche pourrait fournir une preuve de concept pour une thérapie génique potentiellement permanente modifiant l’évolution de la maladie, mais sa sécurité et son bénéfice clinique resteraient à établir.