Yale lève un frein génétique sur une protéine rénale chez la souris

Dans des modèles cellulaires et des souris génétiquement modifiées de Yale, une petite séquence du code génétique agissait comme un frein sur une protéine rénale. Lorsque les chercheurs ont perturbé cette séquence, la production de polycystine-1 a augmenté environ de deux à quatre fois. Chez des souris prédisposées à la polykystose rénale autosomique dominante, ou ADPKD, aucun kyste rénal ne s'est développé.

Cette protéine est importante, car les mutations responsables de l'ADPKD réduisent la quantité de polycystine-1 fonctionnelle disponible dans les reins. Les kystes remplis de liquide grossissent progressivement et remplacent les tissus sains, entraînant une perte progressive de la fonction rénale. L'ADPKD est la cause héréditaire la plus fréquente de l'insuffisance rénale, et de nombreux patients finissent par avoir besoin d'une dialyse ou d'une greffe de rein.

Whitney Besse, professeure adjointe de médecine spécialisée en néphrologie à la faculté de médecine de Yale, et Zhigui Li, chercheur associé dans son laboratoire, se sont concentrés sur les cadres de lecture ouverts en amont, ou uORF. Il s'agit de courtes séquences génétiques situées avant la principale région codante pour la protéine d'un gène. Les expériences de l'équipe suggèrent que les uORF actifs rendent les cellules moins efficaces dans la production de polycystine-1 ; les bloquer lève cette contrainte.

L'étape suivante ne sera pas un essai chez l'humain. L'équipe de Besse teste des oligonucléotides antisens, des thérapies génétiques apparentées à l'ARN capables de bloquer les uORF, chez la souris, tout en cherchant quelles mutations pourraient identifier les patients les plus susceptibles d'en bénéficier et comment atteindre efficacement les reins. Yale Ventures a soutenu le dépôt d'un brevet tandis que les chercheurs travaillent à la mise au point d'un éventuel traitement.

Alors, qu'est-ce qui change aujourd'hui pour les patients ? Rien pour l'instant : les données proviennent de cellules et de souris. Mais la direction est concrète. Plutôt que d'essayer d'inactiver un gène défectueux responsable de la maladie, cette approche cherche à augmenter la production de la protéine déjà insuffisante — une stratégie qui pourrait un jour offrir une option supplémentaire aux familles vivant avec l'ADPKD, si elle se révèle sûre et efficace lors d'études complémentaires.